Reklama

    Najbliższe wydarzenia

    Brak wydarzeń

    Rtęć a autyzm

    „Medical Hypotheses”, 2001, 45(4), 462-471

     

    Autyzm: nowa forma zatrucia rtęcią.

     

    S. Bernard, A. Enayati, L. Redwood, H. Rober, T. Binstock

    ARC Research, Cranford, New Jersey, USA

     

    Streszczenie: Autyzm to syndrom charakteryzujący się upośledzeniem funkcji społecznych i komunikacji, powtarzalnymi zachowaniami, nie mieszczącymi się w normie ruchami ciała i zaburzeniami integracji sensorycznej. Najnowsze dane epidemiologiczne stwierdzają, iż autyzm może dotyczyć 1 na 150 dzieci w Stanach Zjednoczonych. Ekspozycja na rtęć może powodować dysfunkcje układu immunologicznego, sensorycznego, neurologicznego, ruchowego i dysfunkcje w zachowaniu bardzo podobne do tych, które łączy się z autyzmem, istnieją również podobieństwa w anatomii mózgu, biochemii i pracy neurotransmiterów. Tiomersal, środek konserwujący dodawany do wielu szczepionek, jest głównym źródłem rtęci u dzieci, które w ciągu pierwszych 2 lat swojego życia, otrzymały dawkę rtęci przekraczającą dawkę bezpieczną. Z przeglądu literatury medycznej i danych gromadzonych przez agencje rządowe wynika, że 1. wiele przypadków autyzmu spowodowanych jest wczesną ekspozycją na rtęć z tiomersalu, 2. ten typ autyzmu to niezdiagnozowany syndrom zatrucia rtęcią oraz 3. czynniki genetyczne i nie-genetyczne stanowią o predyspozycji, gdyż taka reakcja na tiomersal ma miejsce tylko u niektórych dzieci.

     

    Wprowadzenie

     

    Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) to zaburzenie rozwojowe, które objawia się w ciągu pierwszych 36 miesięcy życia dziecka. Kryteria diagnostyczne dotyczą upośledzenia funkcjo społecznych i komunikacji oraz zachowań powtarzalnych i stereotypowych (1). Cechy powiązane też często z autyzmem to zaburzenia ruchowe i zaburzenia integracji sensorycznej (2). Chociaż autyzm, może być czasem oczywisty u dziecka od momentu urodzenia, większość dzieci autystycznych doświadcza czasami kilku miesięcy, a nawet lat normalnego rozwoju – po czym następuje regres, definiowany jako utratę umiejętności nabytych albo zahamowanie rozwoju (2-4).

    Neurotoksyczność rtęci (Hg) jest badana od wielu lat (5). Pierwsze dane pochodziły od ofiar zanieczyszczonych ryb (Japonia - choroba Minamata) albo ziaren zbóż (Irak, Gwatemala, Rosja), z danych na temat akrodynii („różowa choroba”) spowodowanej przez rtęć znajdującą się w proszkach do czyszczenia zębów oraz z pojedynczych przypadków zatrucia rtęcią, wiele z nich powiązanych z pracą zawodową (np. choroba Szalonego Kapelusznika). Badania na zwierzętach oraz in vitro dały wgląd w mechanizmy zatrucia rtęcią. Ostatnio Ford and Drug Administration oraz American Academy od Pediatrics stwierdziły, że średnia ilość Hg, którą przyjmuje niemowlę i małe dziecko wraz ze szczepionkami, przekroczyła zalecenia rządowe co do bezpiecznej dawki rtęci, zarówno jeżeli chodzi o pojedyncze (6), jak i o całościowe (7) ilości znajdujące się w szczepionkach. Rtęć w szczepionkach pochodzi z tiomersalu (TMS), środka konserwującego, który w 49,6% składa się z rtęci etylowanej (eHg) (7).

    Analiza przypadków zatrucia rtęcią prowadzi do wniosku, iż istnieje szereg odmienności osobniczych, w zależności od dawki, typu rtęci, sposobu podania, okresu ekspozycji i indywidualnej podatności. Dlatego, podczas gdy istnieją również podobieństwa przypadków zatrucia, u każdego z nich ten zestaw zmiennych doprowadził do innych objawów chorobowych (8-11). Istnieje hipoteza, że regresowa postać autyzmu to po prostu jeszcze jedna forma zatrucia rtęcią, a hipoteza ta oparta jest na wyjątkowej zbieżności pomiędzy objawami autyzmu i zatrucia rtęcią oraz fizjologicznych odstępstw od normy, jak również na potwierdzonej ekspozycji na rtęć ze szczepionek. Co więcej, ujawniono inne zjawiska potwierdzające związek przyczynowy między autyzmem a zatruciem rtęcią. Są to: 1. wystąpienie objawów często niedługo po szczepieniu, 2. ilość przypadków autyzmu zwiększa się wraz ze zwiększeniem ilości szczepień, 3. podobny odsetek płci w obu tych syndromach, 4. wysoki stopień dziedziczenia autyzmu odpowiadający genetycznym predyspozycjom do podatności na działanie rtęci w niskich dawkach i 5. doniesienia rodziców o podwyższonym poziomie rtęci u dzieci z autyzmem.

     

    Porównanie objawów.

     

    ASD objawia się na wiele różnych sposobów z uwzględnieniem odmienności osobniczych (3, 4). Porównanie tych cech zdefiniowanych albo bardzo często ujawnianych w przypadku autyzmu z tymi, które dotyczą zatrucia rtęcią przedstawia tabela 1. Cechy te są również bardziej szczegółowo opisane.

    Autyzm jest postrzegany głównie jako zaburzenie psychiczne w przypadkach, gdy wynika z obserwacji, że występują 2 z 3 kryteriów diagnostycznych: 1. upośledzenie funkcji społecznych, zwykle wycofanie z kontaktów społecznych i 2. różnorodne natręctwa lub zachowania stereotypowe i potrzeba niezmienności, która odpowiada tendencjom do zachowań obsesyjno-kompulsywnych. Różne powiązane diagnozy mogą dotyczyć np. dziecięcej schizofrenii, depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, nerwicy i innych neuroz. Zachowania często stwierdzane u autystów to nieracjonalny strach, słaby kontakt wzrokowy, zachowania agresyjne, napady histerii, podatność na zdenerwowanie i niewyjaśnione zmiany nastroju (1, 2, 12-17). Zatrucie rtęcią, jeśli nie zostanie we właściwy sposób wykryte, też zwykle początkowo diagnozowane jest jako zaburzenie psychiczne (18). Najczęstsze objawy to: 1. ekstremalna nieśmiałość, obojętność na innych, unikanie kontaktu z innymi, potrzeba bycia samym, 2. depresja, brak zainteresowania otoczeniem, niestabilność umysłowa, 3. zdenerwowanie, agresja, napady szału u dzieci i dorosłych, 4. niepokój i ciągłe poczucie lęku i 5. emocjonalna niestabilność. W wielu przypadkach stwierdzono neurozy, łącznie z cechami schizoidalnymi i obsesyjno-kompulsywnymi, natręctwa i zachowania stereotypowe a u jednej dwunastolatki ze stwierdzonym zatruciem rtęcią stwierdzono brak kontaktu wzrokowego (18-35).

     

    Tabela 1. Zbiorcze porównanie objawów autystycznych i zatrucia rtęcią (bibliografia do ASD pogrubioną czcionką, bibliografia do zatrucia rtęcią wersalikami)

    Zaburzenia psychiczne

    Deficyty w kontaktach społecznych, nieśmiałość, wycofanie społeczne (1, 2, 130, 131; 21, 31, 45, 53, 132)

    Powtarzalne, natrętne, stereotypowe zachowania, tendencje obsesyjno-kompulsywne (1, 2, 43, 48, 133; 20, 33-35, 132)

    Depresja/cechy depresyjne, zmiany nastrojów, obniżony popęd, upośledzenia w rozpoznawaniu twarzy (14, 15, 17, 103, 134, 135; 19, 21, 24, 26, 31)

    Niepokój, tendencje schizoidalne, nieracjonalny lęk (2, 15, 16; 21, 27, 29, 31)

    Łatwe wpadanie w złość, agresja, napady szału (12, 13, 43; 18, 21, 22, 25)

    Brak kontaktu wzrokowego, problemy w skupieniu wzroku (zatrucie rtęcią)/problemy w utrzymaniu uwagi (ASD) (3, 36, 136, 137; 18, 19, 34)

     

    Zaburzenia komunikacji

    Utrata mowy, opóźnienie rozwoju mowy, całkowity brak rozwoju mowy (1-3, 138, 139; 11, 23, 24, 27, 30, 37)

    Problemy z wymawianiem głosek (3, 21, 25, 27, 39)

    Deficyty w rozumieniu mowy (3, 4, 140; 9, 25, 34, 38)

    Problemy z przypominaniem sobie słów (zatrucie rtęcią); echolalia, niewłaściwe użycie słów, problemy ze składnią (ASD) (1, 3, 36; 21, 27, 70)

     

    Nieprawidłowości integracji sensorycznej

    Podwrażliwość/nadwrażliwość okolicy ust (2, 49; 25, 28, 34, 39)

    Nadwrażliwość na dźwięki, utrata słuchu w różnym stopniu (2, 47, 38; 19, 23-25, 39, 40)

    Podwrażliwość/nadwrażliwość na dotyk, niechęć do bycia dotykanym (2, 49; 23, 24, 45, 53)

    Nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie (2, 50, 51; 18, 23, 31, 34, 45)

     

    Zaburzenia ruchowe

    Trzepotanie rękami, tiki, kręcenie się w kółko, bujanie, chodzenie na palcach, przyjmowanie dziwnych układów ciała (2, 3, 43, 44; 11, 19, 27, 30, 31, 34, 39)

    Zaburzenia koordynacji oko-ręka, apraksja kończyn, drgawki (zatrucie rtęcią)/ problemy z intencjonalnym poruszaniem się i naśladownictwem (ASD) (2, 3, 36, 181; 25, 29, 32, 38, 70, 87)

    Odbiegająca od normy postawa ciała, niezborność ruchów, zaburzenia koordynacji, problemy w siadaniu, leżeniu, pełzaniu i chodzeniu, problemy z jedną stroną ciała (4, 41, 42, 123; 18, 25, 31, 34, 29, 45)

     

    Zaburzenia kognicyjne

    Opóźnienie umysłowe, w niektórych wypadkach odwracalne (2, 3, 151, 152; 19, 25, 31, 39, 70)

    Słaba koncentracja, deficyty uwagi, opóźnione reagowanie (zatrucie rtęcią)/ częste przerzucanie pola uwagi (ASD) (4, 36, 153; 21, 25, 31, 38, 141)

    Niestandardowe wyniki testów na IQ; inteligencja werbalna wyższa od niewerbalnej (3, 4, 36; 31, 38)

    Słaba pamięć krótkoterminowa, werbalna i słuchowa (26, 140; 21, 29, 31, 35, 38, 87, 141)

    Słabe umiejętności odbioru otoczenie, opóźnienie czasu reakcji (zatrucie rtęcią)/ niższe wyniki w testach na czas (ASD) (4, 140, 181; 21, 29, 142)

    Deficyty w rozumieniu abstrakcyjnych idei i symboliki, degeneracja wyższych funkcji umysłowych (zatrucie rtęcią)/ problemy w planowaniu i organizowaniu (ASD); problemy w wykonywaniu prostych poleceń (3, 4, 36, 153; 9, 18, 37, 57, 142)

     

    Nadzwyczajne zachowania

    Zachowania autoagresyjne, np. uderzanie głową o ścianę (3, 154; 11, 18, 53)

    Cechy ADHD (2, 36, 155, 35, 70)

    Podekscytowanie, płacz bez powodu, przesadna mimika (3, 154, 11, 23, 37, 88)

    Problemy ze snem (2, 156, 157; 11, 22, 31)

     

    Zaburzenia fizjologiczne

    Obniżone lub podwyższone napięcie mięśniowe, zmniejszona siła mięśni szczególnie w górnych partiach ciała, problemy z żuciem i przełykaniem (3, 42, 145, 181; 19, 27, 31, 32, 39)

    Wysypki, egzemy skórne, swędzenie (107, 146; 22, 26, 143)

    Biegunki, bóle brzucha, zatwardzenia, kolki (107, 147-149; 18, 23, 26, 27, 31, 32)

    Anoreksja (zatrucie rtęcią)/częste wymioty ; słaby apetyt (zatrucie rtęcią)/ wybiórcze jedzenie (ASD) (2, 123; 18, 22)

    Zwiększona przepuszczalność jelita, (147, 150; 57, 144)

     

    Trzecim kryterium diagnostycznym autyzmu jest upośledzenie komunikacji (1). Uwzględniając dane historyczne, w około połowie klasycznych przypadków autyzmu nie doszło do wykształcenia celowej mowy (2) i powszechne są też problemy z wymawianiem głosek (3). Wyżej funkcjonujące osoby mogą posiadać płynną mowę ale zwykle popełniają też błędy składniowe i gramatyczne (3, 36). W wielu przypadkach ASD, IQ werbalne jest niższe niż niewerbalne (3). Podobnie dorośli i dzieci zatrute rtęcią mają problemy z mową (9, 19, 37). W łagodniejszych przypadkach wyniki testów językowych mogą być niższe niż pozostałych (31, 38). Dzieci irackie, które zostały zatrute rtęcią po urodzeniu, miały problemy z wymową, od spowolnionej mowy do braku umiejętności wysławiania się; podczas gdy niemowlęta irackie, na które rtęć działała przed urodzeniem albo nie wykształciły mowy w ogóle albo miały poważne opóźnienia w dzieciństwie (23, 24, 39). Robotnicy z chorobą Szalonego Kapelusznika mieli problemy z wymową i przypominaniem sobie słów (21).

    Prawie wszystkie przypadki ASD i zatrucia rtęcią dotyczą problemów z poruszaniem się (2, 30, 40). Niezgrabność albo brak koordynacji dotyczą wielu wyżej funkcjonujących autystów (41). Niemowlęta i dzieci u których później zdiagnozowano autyzm, mogły mieć problemy z prawidłowym raczkowaniem, mogły też łatwiej upadać przy nauce siadania lub stania, a problemy z poruszaniem zwykle dotyczą prawej strony ciała (42). Problemy z intencjonalnym poruszaniem się i naśladownictwem są powszechne w ASD, jak również różnorodne stereotypowe zachowania takie jak chodzenie na palcach, kołysanie się, przyjmowanie dziwnych postaw, kręcenie się w kółko, trzepotanie rękami (2, 3, 43, 44). Warto zauważyć to dlatego, że takie cechy wymieniane są też w literaturze dotyczącej zatrucia rtęcią: 1. dzieci w Iraku i Japonii, które nie umiały same stać, siedzieć czy pełzać (34. 39); 2. pacjenci z chorobą Minamata, którzy mieli problemy z poruszaniem się zlokalizowane po jednej stronie ciała i przypadek dziewczynki zatrutej oparami rtęci, która upadała na prawą stronę ciała (18, 34); 3. trzepotanie rękami u dziecka zatrutego zanieczyszczoną wieprzowiną (37) i u mężczyzny, któremu zrobiono zastrzyk z tiomersalu (27); 4. ruchy pląsawicowe przy zatruciu rtęcią (19); 5. chodzenie na palcach u dziecka z chorobą Minamata (34); 6. słaba koordynacja i niezgrabność u ofiar akrodynii (45); 7. bujanie się u dzieci z akrodynią (11) i 8. dziwne postawy ciała zaobserwowane u osób zatrutych oparami rtęci i cierpiących na akrodynię (11, 31). Obecne przy obu chorobach trzepotanie rękami jest interesujące, gdyż objaw ten jest rekomendowany jako diagnostyczny wskaźnik autyzmu (46).

    W zasadzie wszystkie osoby z ASD mają problemy z integracją sensoryczną (2). Zaburzenia słuchu dotyczą mniejszej ilości osób i jest to utrata słuchu w różnym stopniu (2, 47). Nadwrażliwość lub podwrażliwość na dźwięki jest niemal uniwersalna (2, 48) a często też obecne są zaburzenia w pojmowaniu mowy (3). Nadwrażliwość albo podwrażliwość na ból jest też powszechna, jak również generalna awersja na dotyk, mogą również występować nadwrażliwość lub podwrażliwość okolicy ust, co jest diagnozowane nawet u dzieci do roku życia (2, 49). Może też zaistnieć wiele zaburzeń wzroku, w tym nadwrażliwość na światło (2, 50, 51, 52). Tak jak przy autyzmie, problemy z integracją sensoryczną są opisywane niemal we wszystkich przypadkach zatrucia rtęcią (40). Może ono prowadzić do utraty słuchu (40); rozumienie mowy jest często upośledzone (9, 34). Dzieci irackie, które w łonie matki były narażone na ekspozycję na rtęć, prezentowały przesadzone reakcje na hałas (23), podczas gdy w przypadku akrodynii pacjenci skarżyli się na nadwrażliwość słuchową (45). Nadwrażliwość lub podwrażliwość okolicy ust to bardzo powszechne zaburzenie (25, 28). Osoby cierpiące na akrodynię i dzieci irackie, które w łonie matki były narażone na ekspozycję na rtęć skarżyły się na duży ból przy urazie oraz miały awersję na dotyk (23, 24, 45, 53). Stwierdzono również wiele problemów ze wzrokiem, w tym fotofobię (18, 23, 24).

     

    Porównanie odmienności biologicznych

     

    Odmienności biologiczne stwierdzane zwykle w autyzmie obrazuje tabela nr 2, która zawieraj również opis korespondujących patologii przy zatruciu rtęcią. Niektóre wyjątkowe podobieństwa są szerzej opisane.

    Autyzm to zaburzenie rozwoju, które jest określane jako „zaburzenie organizacji neurologicznej, czyli rozwoju połączeń dendrytowych, synaptogenezy i kompleksowych połączeń różnych części mózgu” (54). W badaniach stwierdzono obniżoną ekspresję komórek łączących ze sobą neurony (NCAMs), które są kluczowe dla rozwoju mózgu i właściwej struktury synaptycznej (55). Rtęć organiczna, która z łatwością przekracza barierę krew-mózg, obiera zwykle za swój cel komórki układu nerwowego (56); w pierwszej kolejności osadza się w mózgu w porównaniu do innych organów (40). Co więcej, chociaż komórki potrafią w dużej mierze odpowiadać na uszkodzenie przez rtęć regulując poziom glutationu (GSH), metalotioneiny, hemoksygenazy i innych protein chroniących przed stresem, neurony to komórki „wyraźnie uboższe w te reakcje” i dlatego nie potrafią bronić się przed rtęcią i są bardziej podatne na uszkodzenia spowodowane przez rtęć (56). W rozwijającym się mózgu, rtęć wpływa na strukturę neuronalną, upośledza podział komórek, zaburza działanie mikrotubuli i redukuje ilość NCAMs (28, 57-59).

    Podczas gdy w wielu obszarach mózgu autystów stwierdza się uszkodzenia, pewne funkcje zostają nieuszkodzone (36). Przy uszkodzeniach spowodowanych zatruciem rtęcią występuje podobna selektywność (40). Liczne badania łączą autyzm z odmiennościami w zakresie ciała migdałowatego, hipokampu, zwojów nerwowych, komórek Purkinje i komórek ziarnistych w móżdżku, zwojach nerwowych, pniu mózgu (36, 60-69). Każdy z tych obszarów może zostać uszkodzony przez rtęć (10, 34, 40, 70-73). Migracja rtęci, w tym etylowej, do ciała migdałowatego zasługuje na szczególne podkreślenie, gdyż ten obszar mózgu zawiera neurony odpowiedzialne za kontakt wzrokowy (74) i jest szczególnie istotny dla autyzmu i dla rozwoju społecznego (65, 66, 75).

     

    Tabela nr 2. Zbiorcze porównanie odmienności biologicznych w autyzmie i zatruciu rtęcią

    Zatrucie rtęcią Autyzm

     

    Biochemia

    Wiąże grupy SH; blokuje transport siarczanów w układzie pokarmowym, nerkach (40, 93)

     

    Niski poziom siarczanów (91, 92)

     

    Redukuje dostępność glutationu; hamuje enzymy metabolizmu glutationy; glutation niezbędny jest w detoksykacji metali ciężkich; obniża poziom peroksydazy i reduktazy glutationu (97, 100, 161,162)

    Niski poziom glutationu, obniżone zdolności wątroby do detoksykacji, niewłaściwa aktywność peroksydazy glutationu w czerwonych krwinkach (91, 94,95)

    Zaburza metabolizm puryny i pirymidyny (10, 97, 158,159)

    Zaburzenia metabolizmu puryny i pirymidyny prowadzą do objawów autystycznych (2, 101, 102)

    Zaburza aktywność mitochondrialną, szczególnie w mózgu ( 160, 163, 164)

     

    Zaburza aktywność mitochondrialną, szczególnie w mózgu (76, 172)

    Układ immunologiczny

    Wrażliwe jednostki są podatna na alergie, astmę, objawy autoimmunologiczne, w szczególności podobne do reumatyzmu (8, 11, 18, 24, 28, 31, 111, 113)

     

    Większe prawdopodobieństwo występowania alergii, astmy, choroby autoimmunologiczne w rodzinie, obniżone IgA (103, 106-109, 115)

    Może wystąpić reakcja autoimmunologiczna na komórki centralnego układu nerwowego, w szczególności białka anty-MBP (18, 111, 165)

    Stała immunologiczna reakcja w układzie nerwowym, obecne antyciała przeciwko mielinie (anty-MBP) (104, 105, 109, 110)

    Powoduje nadprodukcję Th2, zabija/hamuje rozwój limfocytów, komórek-T i monocytów, zmniejszona aktywność NK T-komórek, obniżona lub zwiększona IFNg i IL-2 (100, 112, 117-120, 166)

    Nieprawidłowa produkcja Th2, obniżone odpowiedzi komórek-T, zmniejszona aktywność NK komórek-T, zwiększona IFNg i IL-2 (103, 108, 114-116, 173, 174)

    Struktura centralnego układu nerwowego

    Selektywnie atakuje obszary mózgu niezdolnego do detoksykacji albo zredukowania stresu oksydacyjnego (40, 56, 161)

     

    Specyficzne obszary patologii mózgu, pozostaje wiele funkcji (36)

    Osadza się w ciele migdałowatym, hipokampie, zwojach mózgowych, tkance móżdżka; niszczy komórki Purkinje i ziarniste w móżdżku, czasem atakuje pień mózgu (10, 34, 40, 70-73)

    Patologie w ciele migdałowatym, hipokampie, zwojach mózgowych, tkance móżdżka; niszczy komórki Purkinje i ziarniste w móżdżku, czasem atakuje pień mózgu (36, 60-69)

    Powoduje niewłaściwą cytostrukturę neuronalną, zaburza migrację neuronalną, mikrotubule i podział komórek, redukuje NCAMs (10, 28, 57-59, 161)

    Dezorganizacja neuronalna, zwiększona replikacja komórek mózgowych, zwiększona ilość gleju, redukcja NCAMs (4, 54, 55)

    Postępująca mikrocefalia (24)

    Postępująca mikrocefalia i makrocefalia (175)

    Neurochemia

    Zapobiega wydzielaniu się serotoniny i zaburza transport serotoniny, powoduje zaburzenia w zakresie wapnia (78, 79, 163, 167, 168)

     

    Zmniejszona synteza serotoniny u dzieci, niewłaściwy metabolizm wapnia (76, 77, 103, 179)

    Zmienia system dopaminowy (8, 80)

    Albo wysokie albo niskie poziomy dopaminy (2, 177, 178)

    Zwiększa poziom epinefryny i norepinefryny, blokując enzymy rozkładające epinefrynę (81, 160)

    Podwyższona epinefryna i norepinefryna (2)

    Podwyższa poziom glutaminianu (21, 171)

    Podwyższony glutaminian i kwas aspartamowy (82, 176)

    Prowadzi do obniżenia poziomu acetylocholiny (57, 170)

    Obniżenie poziomu acetylocholiny (83)

    Powoduje demielinizację (22, 169)

    Demielinizacja w mózgu (105)

    Neurofizjologia

    Powoduje niewłaściwy zapis EEG, objawy epileptyczne, np. subtelne, o niskiej częstotliwości drgawki (27, 31, 34, 86-89)

     

    Powoduje niewłaściwy zapis EEG, objawy epileptyczne, np. subtelne, o niskiej częstotliwości drgawki (2, 4, 84, 85)

    Powoduje niewłaściwe odpowiedzi układu równowagi, brak poczucia przestrzeni (9, 19, 34, 70)

    Powoduje niewłaściwe odpowiedzi układu równowagi, brak poczucia przestrzeni (27, 180)

    Zaburzenia układu krążenia: słabe krążenie, podwyższone tętno, nadmierna potliwość (11, 18, 31, 45)

    Zaburzenia układu krążenia: słabe krążenie, podwyższone tętno, nadmierna potliwość (17,180)

     

    W mózgach autystów stwierdzono zaburzenia neurotransmiterów, które są dokładnie identyczne jak te, które wynikają z zatrucia rtęcią; wysoka/niska serotonina i dopamina; zwiększona epinefryna i norepinefryna w osoczu i mózgu; zwiększony glutaminian i niski poziom acetylocholiny w hipokampie (2, 21, 76-83).

    Gilbert i Coleman (2) szacują, że 35-45% autystyków dotyka epilepsja, Najnowsze badania dowodzą aktywności epileptycznej u 82% z 50 dzieci z autyzmem regresowym; w innych badaniach połowa dzieci z autyzmem miała nieprawidłowy zapis EEG podczas snu (84). Odmienności w zapisie EEG u autystów są niespecyficzne (85). Takie właśnie odmienności zostały ujawnione u wielu osób zatrutych rtęcią (18, 27, 34, 86-88). Wczesna ekspozycja na rtęć metylowaną zwiększa tendencję do epilepsji przy zredukowanej częstotliwości napadów (89), co odpowiada charakterowi napadów u dzieci autystycznych (84, 85). Fakt, że rtęć zwiększa poziom glutaminianu, również ma wpływ na tendencję do epilepsji (90).

    Niektóre dzieci autystyczne mają niską zdolność oksydazowania cząsteczek siarki i niskie poziomy siarczanów (91, 92). Te odkrycia mogą być powiązane z zatruciem rtęcią gdyż: 1. rtęć preferencyjnie wiąże się z cząsteczkami siarki (SH) takimi, jak cysteina i GSH w ten sposób upośledzając wiele funkcji komórkowych (40) i 2. rtęć może nieodwracalnie blokować transporter NaSi i kotransporter NaSi-1, obecne w nerkach i układzie pokarmowych, w ten sposób zaburzając absorpcję siarki (93). Poza niskim poziomem siarczanów, wiele autystyków ma niskie poziomy GSH i nieprawidłowości w aktywności peroksydazy GSH w krwinkach czerwonych, jak również obniżoną funkcję detoksykującą wątroby (91, 94, 95). GSH uczestniczy w oczyszczaniu organizmu z metali ciężkich (96), GSH w wątrobie to podstawowa substancja oczyszczająca organizm z rtęci organicznej (40) a GSH w układzie nerwowym chroni układ ten przed rtęcią (56). Poprzez wiązanie się z GSH, zapobieganie absorpcji siarki albo hamowanie enzymów metabolizmu GSH (97) rtęć może czynić GSH mniej dostępnym dla organizmu. Niskie GSH może też pochodzić z przewlekłej infekcji (98, 99), o którą może być łatwiej przy upośledzeniu przez rtęć układu immunologicznego organizmu (100). Co więcej, rtęć zakłóca metabolizm puryny i pirymidyny (97, 10). Zmieniony metabolizm puryny i pirymidyny może powodować objawy autystyczne i klasyczny autyzm (2, 101, 102), co sugeruje kolejny mechanizm, w jaki rtęć może przyczynić się do powstania autyzmu.

    Autystycy częściej mają alergie, astmę, obniżone IgA, zwiększoną ekspresję antygenu HLA-DR i brak receptorów interleukin-2, jak również historię chorób autoimmunologicznych w rodzinie. Występują podwyższone poziomy IgA i ANA w osoczu, antyciała IgM i IgG w mózgu i antyciała przeciwko MBP (mielinie) (103-110). Podobnie, opisano w literaturze atypowe odpowiedzi na rtęć pod postacią alergii czy reakcji autoimmunologicznych (8) a genetyczne predyspozycje do takich reakcji mogą tłumaczyć, dlaczego wrażliwość na rtęć tak różni się u różnych osób (88, 111). Dzieci z akrodynią częściej miały astmę i inne alergie (11) a antyciała IgG, ANA i MPB w mózgu ujawniono w mózgach osób zatrutych rtęcią (18, 111, 112). Myszy, generalnie odporne na choroby autoimmunologiczne, okazały się „w wysokim stopniu podatne na patologie układu immunologicznego spowodowane rtęcią” nawet przy najniższych dawkach (113). Co więcej, u wielu autystyków obniżona jest funkcja komórek NK, jak również aktywność Th2, jak również zwiększony poziom neopteryny w moczu, co wskazuje na ciągłą aktywację układu odpornościowego (103, 114-116). W zależności od predyspozycji genetycznej rtęć może spowodować aktywację układu odpornościowego, w tym aktywność Th2 i zmniejszoną aktywność NK (117-120).

     

    Charakterystyka populacji

     

    U większości dzieci, objawy autyzmu pojawiają się powoli, chociaż są też przypadki gwałtownego ich wystąpienia (3). Najwcześniejsze nieprawidłowości wykryto u 4-misięcznych dzieci i były to delikatne zaburzenia ruchowe, takie objawy zauważono też u dzieci 9-meisięcznych (49). Zaburzenia z mową i słuchem stały się widoczne dla rodziców i lekarzy w wieku 12-18 miesięcy (2). Szczepionki były podawane dzieciom w stałych odstępach czasu od niemowlęctwa aż do 18 miesięcy. Podczas gdy objawy zatrucia rtęcią mogą wystąpić nagle u wyjątkowo podatnych osób (11), zwykle jest „cichy okres”, podczas którego pojawiają się subtelne zmiany neurologiczne (121), po których następuje stopniowa intensyfikacja objawów. Pierwsze objawy są zwykle związane z odbiorem zmysłowym i poruszaniem, następnie deficyty mowy i słuchu i w końcu pełen obraz objawów zatrucia rtęcią (40). Dlatego zarówno zbieżność czasowa jak i sposób występowania objawów przy ASD spójne są z ich etiologią poszczepienną. Ta spójność wynika z relacji rodziców odnośnie dużych ilości rtęci w moczu i włosach młodszych dzieci z autyzmem, jak i z faktu poprawy po podjęciu chelatacji (122).

    Wzrost ilości przypadków ASD jest zbieżne ze wzrostem ilości szczepień. Autyzm został po raz pierwszy opisany w 1943 roku wśród dzieci urodzonych w latach trzydziestych (123). Tiomersal został wprowadzony do szczepionek w latach trzydziestych (7). Do roku 1970 w badaniach szacowano ilość przypadków autyzmu jako 1 na 2000, a od 1970 do 1990 było to 1 na 1000 (124). Był to okres zwiększonej ilości szczepień na błonicę, tężec i krztusiec wśród dzieci w krajach rozwiniętych. We wczesnych latach 90. ilość przypadków autyzmu była już jak 1 do 500 (125) a w 2000 agencja rządowa CDC ogłosiła, że 1 na 150 dzieci jest dotknięte autyzmem (126). W późnych latach 80. i wczesnych 90. wprowadzono dwie nowe szczepionki z tiomersalem – HIB i na żółtaczkę typu B – zostały dodane do harmonogramu szczepień zalecanych (7).

    Niemal wszystkie dzieci w Stanach Zjednoczonych są zaszczepione, jednak u nielicznych dochodzi do rozwoju autyzmu. Taka sama tendencja dotyczy działania rtęci na jednostkę, u kilku osób narażonych na ekspozycję na tym samym poziomie, zatrucie może wystąpić u jednej, podczas gdy u innych nie będzie objawów (9, 11, 28). Przykładem jest akrodynia, która pojawiła się we wczesnych latach XX wieku i spowodowana została rtęcią w proszkach do czyszczenia zębów. Cierpiało na nią 1 na 500-1000 dzieci, którym podano tę samą niską dawkę (28). Badania na myszach i ludziach pokazują, że podatność na rtęć jest o podłożu genetycznym, co w niektórych przypadkach wynika z podatności na choroby autoimmunologiczne (113, 34, 40). Czynnik genetyczny jest istotny również w ASD, co przejawia się w wysokim prawdopodobieństwie autyzmu u bliźniąt jednojajecznych i wyższym prawdopodobieństwie jego wystąpienia u rodzeństwa (4); autyzm jest również silniej obecny w rodzinach z chorobami autoimmunologicznymi (106).

    Dodatkowo, autyzm częściej występuje u chłopców, niż u dziewcząt w stosunku 4:1 (2). Badania nad rtęcią u myszy i ludzi bardzo często dowodzą większej podatności u mężczyzn niż u kobiet, za wyjątkiem uszkodzenia nerek (57). Wysokie dawki mają wpływ na osoby obojga płci, przy niskich dawkach zatruci są tylko mężczyźni (38, 40, 127).

     

    Dyskusja

     

    Wykazaliśmy, że każda podstawowa cecha charakterystyczna dla autyzmu występuje w przynajmniej kilkunastu przypadkach zatrucia rtęcią. Ostatnio FDA i AAP wykryły, że ilość rtęci podawana dzieciom w szczepionkach przekroczyła poziom bezpieczny. Zbieżność czasowa podawania dzieciom rtęci współgra z pojawieniem się objawów autyzmu. Doniesienia rodziców o rtęci we włosie i moczu dzieci autystycznych wskazują na ekspozycję na rtęć. Dlatego należy stwierdzić, że standardowe kryteria diagnostyczne zatrucia rtęcią – widoczne objawy związane z ekspozycją i poziom rtęci w próbkach biologicznych (11, 31) – zostają wypełnione w przypadku autyzmu. W związku z tym rtęć może stanowić ważny czynnik etiologiczny przynajmniej w niektórych przypadkach autyzmu regresowego. Co więcej, każdy znany przypadek zatrucia rtęcią w przeszłości określano jako swoistą jednostkę chorobową – chorobę Minamata, akrodynię, chorobę Szalonego Kapelusznika – nie zaś jako autyzm, co sugeruje że zatrucie rtęcią które może mieć związek z autyzmem, nie zostało jeszcze właściwie scharakteryzowane; a jako iż większość niemowląt otrzymuje rtęć w szczepionkach i efekty tej rtęci na dzieci nigdy nie zostało poddane badaniom (129), tiomersal w szczepionkach powinien być rozważany jako możliwa przyczyna autyzmu. Możliwe jest też, że rtęć ze szczepionek stanowi dodatkowe obciążenie dla dziecka, oprócz rtęci pochodzącej z plomb amalgamatowych matki, konsumpcji ryb czy źródeł środowiskowych.

     

    Wnioski

     

    Historia akrodynii ilustruje fakt, że ciężkie zaburzenie dotykające małej ale znaczącej ilości dzieci, może powstać z powodu ekspozycji na niskie dawki rtęci. Niniejsza praca dowodzi prawdopodobieństwa, że rtęć może być etiologicznie znacząca w kontekście ASD, przy czym chodzi o rtęć pochodzącą ze szczepionek a nie ze środków do czyszczenia zębów. Z uwagi na wyjątkowe podobieństwa pomiędzy autyzmem a zatruciem rtęcią, istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo występowania związku przyczynowego. W związku z zaistnieniem tej możliwości, tiomersal powinien zostać wycofany ze wszystkich szczepionek a mechanizmy działania rtęci na dzieci powinny zostać szczegółowo przeanalizowane. Przy dużej ilości dzieci aktualnie diagnozowanych z ASD, analiza terapii dla osób zatrutych rtęcią takich jak chelatacja, może być korzystna dla tej dużej i ciągle rosnącej populacji dzieci.

     

     

     

    Bibliografia

    1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. Washington DC.: American Psychiatric Association, 1994.

    2. Gillberg C., Coleman M. The Biology of the Autistic Syndromes, 2nd edn. London: Mac Keith Press, 1992.

    3. Filipek P., Accardo P., Baranek G. et al. The screening and diagnosis of autistic spectrum disorders. J Autism Dev Disord 1999; 29(6): 439-484.

    4. Bailey A., Phillips W., Rutter M. Autism: towards an integration of clinical, genetic, neuro-psychological, and neurobiological perspectives. J Child Psychol Psychiatry 1996; 37(1): 89-126.

    5. Suzuki T., Takemoto T. I., Kashiwazaki H., Miyama T. Metabolic fate of ethylmercury salts in man and animal. In: Miller M. W., Clarkson T. W., (eds) Mercury, Mercurials, and Mercaptans. Springfield: Charles C. Thomas, 1973: 209-233.

    6. Halsey N. A. Perspective on the use of thimerosal-containing vaccines. Presentation at the National Vaccine Advisory Committee Workshop on Thimerosal and Vaccines, August 11-12, 1999. Institute of Vaccine Safety website; www.vaccinesafety.edu.

    7. Egan, W. M. Thimerosal in Vaccines. Presentation to the FDA, September 14, 1999.

    8. Gosselin R. E., Smith R. P., Hodge H. C. Mercury. Clinical Toxicology of Commercial Products, Section III, Therapeutic Index, 5th edn. Baltimore: Williams & Wilkins, 1984: 262-271.

    9. Dales L. D. The neurotoxicity of alkyl mercury compounds. AmJ Med 1972; 53: 219-232.

    10. Koos B. J., Longo L. D., Mercury toxicity in the pregnant woman, fetus, and newborn infant. Am J Obstet Gynecol 1976; 126(3): 390-406.

    1. Warkany J., Hubbard D. H. Acrodynia and mercury. JPediatrics 1953; 42: 365-386.

    2. McDougle C. J., Brodkin E. S., Yeung P. P., Naylor S. T., Cohen D. J., Price L. H. Risperidone in adults with autism or pervasive developmental disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 1995; 5(4): 273-282.

    3. Jaselskis C., Cook E., Fletcher K., Bennett L. Clonidine treatment of hyperactive and impulsive children with autistic disorder. J Clin Pharmacol 1992.

    1. Piven J., Palmer P. Psychiatric disorder and the broad autism phenotype: evidence from a family study of multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry1999; 156(4): 557-563.

    2. Clarke D., Baxter M., Perry D., Prasher V. The diagnosis of affective and psychotic disorders in adults with autism: seven case reports. Autism 1999; 3(2): 149-164.

    3. Muris P., Steerneman P., Merckelbach H., Holdrinet I., Meesters C. Comorbid anxiety symptoms in children with pervasive developmental disorders. J Anxiety Disord 1998; 12(4): 387-393.

    4. Wing L., Attwood A. Syndromes of autism and atypical development. In: Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders, New York: John Wiley & Sons, 1987: 3-19.

    18. Fagala G. E., Wigg C. L. Psychiatric manifestions of mercury poisoning. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry1992; 31(2): 306-311.

    1. Kark R. A., Poskanzer D. C., Bullock J. D., Boylen G. Mercury poisoning and its treatment with N-acetyl-D., L-penicillamine. N Engl J Med 1971; 285: 10-16.

    2. White R. F., Feldman R. G., Moss M. B., Proctor S. P. Magnetic resonance imaging (MRI), neurobehavioral testing, and toxic encephalopathy: two cases. Environ Res 1993; 61: 117-123.

    3. O'Carroll R. E., Masterton G., Dougnall N., Ebmeier K. P. The neuropsychiatric sequelae of mercury poisoning: the Mad Hatters disease revisited. Br J Psychiatry 1995; 167(1): 95-98.

    4. Florentine M. J., Sanfilippo II D. J. Grand rounds: elemental mercury poisoning. Clin Pharm 1991; 10: 213-221.

    5. Amin-Zaki, L., Elhassani S., Majeed M. A., Clarkson T. W., Doherty R. A., Greenwood M., Intra-uterine methylmercury poisoning in Iraq. Pediatrics 1974; 54(5): 587-595.

    6. Amin-Zaki L., Majeed M. A., Elhassani S. B., Clarkson T. W., Greenwood M. R., Doherty R. A., Prenatal methylmercury poisoning. Am J Disabled Child 1979; 133: 172-177.

    7. Joselow M. M., Louria D. B., Browder A. A., Mercurialism: environmental and occupational aspects. Ann Intern Med 1972; 76: 119-130.

    26. Smith D. Mental Effects of Mercury Poisoning. Presentation before the Section on Family Practice, Southern Medical Association, 71st Annual Scientific Assembly, November 6-9, 1977.

    1. Lowell J. A., Burgess S., Shenoy S., Curci J. A., Peters M., Howard T. K. Mercury poisoning associated with high-dose hepatitis-B immune globulin administration after liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl Surg 1996; 2(6): 475-478.

    2. Clarkson, T. The toxicology of mercury. Crit Rev Clin Lab Sci 1997; 34(3): 369-403.

    3. Camerino D., Cassito M. G., Desideri E., Angotzi G. Behavior of some psychological parameters of a population of a Hg extraction plant. Clin Toxicol 1981; 18(11): 1299-1309.

    4. Snyder R. D. The involuntary movements of chronic mercury poisoning. Arch Neurol 1972; 26: 379-381.

    5. Vroom F. Q., Greer M. Mercury vapour intoxication. Brain 1972; 95: 305-318.

    6. Adams C. R., Ziegler D. K., Lin J. T. Mercury intoxication simulating amyotrophic lateral sclerosis. JAMA 1983; 250: 642-643.

    33. Cuomo V., Ambrosi L., Annau Z., Cagiano R., Brunello N., Racagni G. Behavioural and neurochemical changes in offspring of rats exposed to methylmercury during gestation. Neuobehav Toxicol Teratol 1984; 6(3): 249-254.

    1. Tsubaki T., Irukayama K., eds. Minamata Disease. Amsterdam: Elsevier Scientific Publishing 1977

    2. Elsner J. Testing strategies in behavioral teratology. III. Microanalysis of behavior. Neurobehav Toxicol Teratol 1986; 8: 573-584.

    36. Dawson G. Brief report: neuropsychology of autism: a report on the state of the science. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 179-184.

    1. Pierce P. E., Thompson J. F., MPH, Likosky W. H. MD, Nickey L. N. MD, Barhtel W. F., Hinman A. R. MD, MPH. Alkyl mercury poisoning in humans. JAMA 1972; 220(11): 1439-1442.

    2. Grandjean P., Weihe P., White R. F., Debes F. Cognitive performance of children prenatally exposed to "safe" levels of methylmercury. Environ Res 1998; 77(2): 165-172.

    3. Amin-Zaki L., Majeed M. A., Clarkson T. W., Greenwood M. R. Methylmercury poisoning in Iraqi children: clinical observations over two years. BMJ1978; March 1: 613-616.

    4. Clarkson T. W. Mercury: major issues in environmental health. Environ Health Perspect 1992; 100: 31-38.

    41. Kugler B. The differentiation between autism and Asperger
    syndrome. Autism 1998; 2(1): 11-32.

    42. Teitelbaum P., Teitelbaum O., Nye J., Fryman J., Maurer R. G. Movement analysis in infancy may be useful for early diagnosis of autism. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13982-13987.

    1. Tsai L. Y. Brief report: comorbid psychiatric disorders of autistic disorder. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 159-164.

    2. Cesaroni L., Garber M. Exploring the experience of autism through firsthand accounts. J Autism Dev Disord 1991; 21 (3): 303-313.

    1. Farnsworth D. Pink Disease Survey Results. Pink Disease Support Group Site, 1997; www.users.bigpond.com/difarnsworth.

    2. Brasic J. R. Movements in autistic disorder. Med Hypotheses 1999; 53: 48-49.

    47. Rosenhall U., Nordin V., Sandstrom M., Ahlsen G., Gillberg C. Autism and hearing loss. J Autism Dev Disord 1999; 29(5): 349-358.

    1. Roux S., Adrien J-L., Bruneau N., Malvy J., Barthelemy C. Behavior profiles within a population of 145 children with autism using the Behaviour Summarized Evaluation scale: influence of developmental age. Autism 1998; 2(4): 345-366.

    2. Baranek G. Autism during infancy: a retrospective video analysis of sensory-motor and social behaviors and 9-12 months of age. J Autism Dev Disord 1999; 29(3): 213-224.

    3. ONeill M., Jones R. S. P. Sensory-perceptual abnormalities in autism: a case for more research? J Autism Dev Disord 1997; 27(3): 283-293.

    51. Sperry V. W. Family and personal section: from the inside out - a view of the world as seen by one with Asperger syndrome. Autism 1998; 2(1): 81-86.

    52. Cass H. Visual impairment and autism: current questions and future research. Autism 1998; 2(2): 117-138.

    1. Manser N. Neville's (a Pinkie) Recollection of Pink Disease. Pink Disease Support Group; www.users.bigpond.com/difarnsworth.

    2. Minshew N. J. Brief report: brain mechanisms in autism: functional and structural abnormalities. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 205-209.

    3. Plioplys A. V., Hemmens S. E., Regan C. M. Expression of a neural cell adhesion molecule serum fragment is depressed in autism. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 1990; 2(4): 413-417

    4. Sarafian T. A., Bredesen D. E., Verity M. A. Cellular resistance to methylmercury. Neurotoxicology 1996 Spring Abstract; 17(1): 27-36.

    57. Hassett-Sipple B., Swartout J., Schoeny R. Vol. V. Health effects of mercury and mercury compounds. Mercury Study Report to Congress. Environmental Protection Agency (EPA), December 1997.

    58. Pendergrass J. C., Haley B. E., Vimy M. J., Winfield S. A., Lorscheider F. L. Mercury vapor inhalation inhibits binding of GTP to tubulin in rat brain: similarity to a molecular lesion in Alzheimer diseased brain. Neurotoxicology 1997; 18(2): 315-324.

    1. Dey P. M., Gochfeld M., Reuhl K. R. Developmental methymercury administration alters cerebellar PSA-NCAM expression and Golgi sialyltransferase activity. Brain Res 1999; 845(2): 139-151.

    2. Courchesne E. et al. More evidence links autism, cerebellar defects. reviewed in Autism Research Review International 1994; 8(2): 1, 7.

    1. Ritvo E. R., Freeman B. J., Scheibel A. B. et al. Lower Purkinje cell counts in the cerebella of four autistic subjects: intitial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report. Am J Psychiatry 1986; 143: 862-866.

    2. Hoon A. H., Riess A. L. The mesial-temporal lobe and autism: case report and review. Dev Med Child Neurol 1992; 34: 252-265.

    1. Piven J., Berthier M., Starkstein S., Nehme E., Pearlson G., Folstein S. Magnetic resonance imaging evidence for a defect of cerebral cortical development in autism. Am J Psychiatry 1990; 147(6): 734-739.

    2. Abell F., Krams M., Ashburner J. et al. The neuroanatomy of autism: a voxel-based whole brain analysis of structural scans. Neuroreport 1999; 10(8): 1647-1651.

    3. Aylward E. H., Minshew N. J., Goldstein G. et al. MRI volumes of amygdala and hippocampus in non-mentally retarded autistic adolescents and adults. Neurology 1999; 53(9): 2145-2150.

    4. Otsuka H. Brain metabolites in the hippocampus-amygdala region and cerebellum in autism: an 1H-MR spectroscopy study. Neuroradiology 1999; July.

    5. Sears L. L. An MRI study of the basal ganglia in autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999; May.

    6. Hashimoto T., Tayama M., Murakawa K. et al. Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients. J Autism Dev Disord 1995; 25(1): 1-18.

    7. McClelland R. J., Eyre D., Watson D., Calvert J. A neuro-physiological study of autistic children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1985; 61: 16.

    8. Davis L. E., Kornfeld M., Mooney H. S. et al. Methylmercury poisoning: long term clinical, radiological, toxicological, and pathological studies of an affected family. Ann Neurol 1994;

    35(6): 680-688.

    71. Larkfors L., Oskarsson A., Sundberg J., Ebendal T. Methyl-mercury induced alterations in the nerve growth factor level in the developing brain. Brain Res Dev Brain Res 1991; 62(2): 287-291.

    1. Lorscheider F. L., Vimy M. J., Summers A. O. Mercury exposure from "silver" tooth fillings: emerging evidence questions a traditional dental paradigm. FASEB J1995; 9: 504-508.

    2. Magos L., Brown A. W., Sparrow S., Bailey E., Snowden R. T., Skipp W. R. The comparative toxicology of ethyl-and methylmercury. Arch Toxicol 1985; 57(4): 260-267.

    3. Rolls E. T. Memory systems in the brain. Ann Rev Psychol 2000; 51 : 599-630.

    75. Bachevalier J. Medial temporal lobe structures: a review of clinical and experimental findings. Neuropsychologia 1994; 32: 627-648.

    1. Chugani D. C., Muzik O., Behen M. et al. Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol 1999; 45.

    2. Cook E. H. Autism: review of neurochemical investigation. Synapse 1990; 6: 292-308.

    1. OKusky J. R., Boyes B. E., McGeer E. G. Methylmercury-induced movement and postural disorders in developing rat: regional analysis of brain catecholamines and indoleamines. Brain Res 1988; 439(1-2): 138-146.

    2. Nishio H., Nezasa K., Hirano J., Nakata Y. Effects of thimerosal, an organic sulfhydryl modifying agent, on serotonin transport activity into rabbit blood platelets. Neurochem Int 1996; 29(4): 391-396.

    3. McKay S. J., Reynolds J. N., Racz W. J. Effects of mercury compounds on the spontaneous and potassium-evoked release of [3H]dopamine from mouse striatal slices. Can J Physiol Pharmacol 1986; 64(12): 1507-1514.

    4. Hrdina P. D., Peters D. A., Singhal R. L. Effects of chronic exposure to cadmium, lead and mercury of brain biogenic amines in the rat. Research Communications in Chemistry, Pathology and Pharmacology1976; 15(3): 483-493.

    5. Moreno H., Borjas L., Arrieta A. et al. Clinical heterogeneity of the autistic syndrome: a study of 60 families (Spanish). Invest Clin 1992; 33(1): 13-31.

    1. Perry E., Lee M., Court J., Perry R. Cholinergic Activities in Autism: Nicotinic and Muscarinic Receptor Abnormalities in the Cerebral Cortex. Presentation to Cure Autism Now, 2000.

    2. Lewine magnetoenchalography in children with an autistic epileptiform regression. J Pediatrics 1999; 405-418.

    3. Nass R., Gross A., Devinsky O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes. Dev Med Child Neurol 1998;

    40(7): 453-8.

    86. Brenner R. P., Snyder R. D. Late EEG finding and clinical status after organic mercury poisoning. Arch Neurol 1980; 37(5): 282-284.

    87. Piikivi L., Tolonen U. EEG findings in chlor-alkali workers subject to low long term exposure to mercury vapor. Br J Ind Med 1989; 46(6): 370-375.

    88. Rohyans J., Walson P. D., Wood G. A., MacDonald W. A. Mercury toxicity following merthiolate ear irrigations. J Pediatr 1984: 311-313.

    89. Szasz A., Barna B., Szupera Z. et al. Chronic low-dose maternal exposure to methylmercury enhances
    epileptogenicity in developing rats. Int J Devl Neurosci 1999; 17(7): 733-742.

    1. Scheyer R. D. Involvement of glutamate in human epileptic activities. Prog Brain Res 1998; 116: 359-369.

    2. OReilly B. A., Waring R. Enzyme and sulfur oxidation deficiencies in autistic children with known food/chemical intolerances. Journal of Orthomolecular Medicine 1993; 4: 198-200.

    92. Alberti A., Pirrone P., Elia M., Waring R. H., Romano C. Sulphation deficit in "low-functioning" autistic children: a pilot study. Biol Psychiatry1999; 46(3): 420-424.

    93. Markovich D., Knight D., Renal Na-Si cotransporter NaSi-1 is inhibited by heavy metals. American Journal of Renal Physiology1998; 274(2): 283-289.

    94. Golse B., Debray-Ritzen P., Durosay P., Puget K., Michelson A. M. Alterations in two enzymes: superoxide dismutase and glutathion peroxidase in developmental infantile psychosis. Rev Neurol (Paris) 1978; 134(11): 699-705.

    95. Edelson S. B., Cantor D. S. Autism: xenobiotic influences. Toxicol Ind Health 1998; 14(4): 553-563.

    1. Fuchs J., Packer L., Zimmer G. Lipoic Acid in Health and Disease. Marcel Dekker, 1997.

    2. Williams M. V., Winters T., Waddell K. S. In vivo effects of Mercury (II) on deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase, DNA polymerase (a,3), uracil-DNA glycosylase activities in cultured human cells: relationship to DNA damage, DNA repair, and cytotoxicity. Mol Pharmacol 1987; 31 (2): 200-207.

    1. Aukrust P. et al. Decreased levels of total and reduced glutathione in CD4+ lymphocytes in common variable immunodeficiency are associated with activation of the tumor necrosis factor system: possible immunopathogenic role of oxidative stress. Blood 1995; 86(4): 1383-1391.

    2. Jaffe J. S. et al. Functional abnormalities of CD8+ t cells define a unique subset of patients with common variable

    immunodeficiency. Blood 1993; 82(1): 192-201.

    100. Shenker B. J., Guo T. L., Shapiro I. M. Low-level methylmercury exposure causes human T-cells to undergo apoptosis: evidence of mitochondrial dysfunction. Environ Res 1998; Section A 77(2): 149-159.

    101. Page T., Yu A., Fontanesi J., Nyhan W. L. Developmental disorder associated with increased cellular nucleotidase activity. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 11601-11606.

    102. Page T., Coleman M. Purine metabolism abnormalities in a hyperuricosuric subclass of autism. Biochim Biophys Acta 2000; 1500(3): 291-296.

    1. Plioplys A. Autism: Biomedical Perspectives. Presentation for the Autism Society of America meeting, July 1989.

    2. Connolly A. M. et al. Serum autoantibodies to brain in Landau-Kleffner variant, autism, and other neurologie disorders. J Pediatr 1999; 134(5): 607-613.

    3. Singh V., Warren R., Odell J., Warren W., Cole P. Antibodies to myelin basie protein in children with autistic behavior. Brain Behav Immun 1993; 7(1): 97-103.

    4. Comi A. M., Zimmerman A. et al. Familial clustering of autoimmune disorders and evaluation of medical risk factors in autism. J Child Neurol 1999; 14: 388-394.

    5. Whiteley P., Rogers J., Shattock P. Clinical features associated with autism: observations of symptoms outside the diagnostic boundaries of autistic spectrum disorders. Autism 1998; 2(4): 415-422.

    6. Warren R. P., Margaretten N. C., Pace N. C., Foster A. Immune abnormalities in patients with autism. J Autism Dev Disord 1986; 16(2): 189-197.

    7. Zimmerman A., Frye V. H., Potter N. T. Immunological aspects of autism. International Journal ofPediatrics 1993; 8: 199-204.

    8. Weitzman A., Weisman R., Szekely G. A., Wijsenbeek H., Livni E. Abnormal immune response to brain tissue antigen in the syndrome of autism. Am J Psychiatry 1982; 139(11):

    1462-1465.

    1. Nielsen J. B., Hultman P. Experimental studies on genetically determined susceptibility to mercury-induced autoimmune response. Ren Fail 1999; 21(3&4): 343-348.

    2. Hu H., Abedi-Valugerdi M., Moller G. Pretreatment of lymphocytes with mercury in vitro induces a response in T cells from genetically determined low-responders and a shift of the interleukin profile. Immunology 1997; 90: 198-204.

    3. Al-Balaghi S., Moller E., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Mercury induces polyclonal B cell activation, autoantibody production and renal immune complex deposits in young (NZB x NZW) F1 hybrids. Eur JImmunol 1996; 26(7): 1519-1526.

    114. Warren R. P., Margaretten N. C., Foster A., Reduced natural killer cell activity in autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26(3): 333-335.

    115. Gupta S., Aggarwal S., Heads C., Brief report: dysregulated immune system in children with autism: beneficial effects of intravenous immune globulin on autistic characteristics, J Autism Dev Disord 1996; 26(4): 439-452.

    1. Messahel S., Pheasant A. E., Pall H., Ahmed-Choudhury J., Sungum-Paliwal R. S., Vostanis P. Urinary levels of neopterin and biopterin in autism. Neurosci Lett 1998; 241 (1): 17-20.

    2. Johansson U., Hansson-Georgiadis H., Hultman P. The genotype determines the B cell response in mercury-treated mice. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116(4): 295-305.

    3. Bagenstose L. M., Salgame P., Monestier M. Murine mercury-induced autoimmunity: a model of chemically related autoimmunity in humans. Immunol Res 1999; 20(1): 67-78.

    4. Hu H., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Mechanism of mercury-induced autoimmunity: both T helper 1- and T helper 2-type responses are involved. Immunology 1999; 96(3): 348-357

    5. Ilback N. G. Effects of methyl mercury exposure on spleen and blood natural-killer (NK) cell-activity in the mouse. Toxicology 1991; 67(1): 117-124.

    121. Mattsson J. R., Miller E., Alligood J. P., Koering J. E., Levin S. G. Early effects of methylmercury on the visual evoked response of the dog. Neurotoxicology 1981; 2(3): 499-514.

    1. Redwood, L. Chelation case histories. Http://tlredwood.home.mindspring.com/case_studies.htm.

    2. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. The Nervous Child 1942-1943; 2(3): 217-250.

    124. Gilberg C., Wing L. Autism: not an extremely rare disorder. Acta Psychiatr Scand 1999; 99(6): 399-406.

    125. Bristol M., Cohen D., Costello E. et al. State of the science in autism: report to the National Institutes of Health. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 121-157.

    1. Prevalence of Autism in Brick Township, New Jersey, 1998: Community Report. Centers for Disease Control and Prevention, April 2000; www.cdc.gov/nceh/cddh/dd/rpttoc.

    2. Sager, P. R., Aschner, M., Rodier, P. M. Persistent differential alteration in developing cerebellar cortex of male and female mice after methylmercury exposure. Dev Brain Res 1984; 12: 1-11.

    128. Rossi A. D., Ahlbom E., Ogren S. O., Nicotera P., Ceccatelli S. Prenatal exposure to methylmercury alters locomotor activity of male but not female rats. Exp Brain Res 1997; 117(3): 428-436.

    1. Uproar over a little-known preservative, thimerosal, jostles U. S. hepatitis B vaccination policy. Hepatitis Control Report 1999 Summer; 4(2).

    2. Capps L., Kehres J., Sigman M. Conversational abilities among children with autism and children with developmental delays. Autism 1998; 2(4): 325-44.

    1. Tonge B. J., Brereton A. V., Gray K. M., Einfeld S. L. Behavioural and emotional disturbance in high-functioning autism and Aspergers syndrome. Autism 1999; 3(2): 117-130.

    2. Ross W. Donald, Gechman A., Sholiton M., Paul H. Alertness to neuropsychiatric manifestations. Compr Psychiatry 1977; 18(6) : 595-598.

    133. Howlin P. Outcome in adult life for more able individuals with autism or Asperger syndrome. Autism 2000; 4(1): 63-84.

    1. Klin A., Sparrow S. S., de Bilt A. et al. A normed study of face recognition in autism and related disorders. J Aut Dev Disorders 1999; 29(6): 499-508.

    2. DeLong G. R. Autism: new data suggest a new hypothesis. Neurolog? 1999; 52(5): 911-916.

    3. Bernabei P., Camaioni L., Levi G. An evaluation of early development in children with autism and pervasive developmental disorders from home movies: preliminary

    findings. Autism 1998; 2(3): 243-258.

    1. Baron-Cohen S., Allen J., Gillberg C. Can autism be detected at 18 months: the needle, the haystack, and the CHAT. Br J Psychiatry 1992; 161: 839-843.

    2. Eisenmayer R. et al. Delayed language onset as a predictor of clinical symptoms in pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 1998; 28(6): 527-533.

    139. Prizant B. M. Brief report: communication, language, social, and emotional development. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 173-178.

    1. Grandin T. The learning style of people with autism: an autobiography. Teaching Children with Autism. Kathleen Ann Quill, ed., 1995: 33-52.

    2. Hua M. S., Huang C. C., Yang Y. J. Chronic elemental mercury intoxication: neuropsychological follow up case study. Brain Inj 1996; 10(5): 377-384.

    142. Yeates K. O., Mortensen M. E. Acute and chronic neuropsychological consequences of mercury vapor poisoning in two early adolescents. J Clin Exp Neuropsychol 1994; 16(2): 209-222.

    143. Aronow R., Fleischmann L. Mercury poisoning in children. Clin Pediatr 1976; 15(10): 936-945.

    144. Watzl B., Abrahamse S. L., Treptow-van Lishaut S. et al. Enhancement of ovalbumin-induced antibody production and mucosal mast cell response by mercury. Food Chem Toxicol 1999; 37(6): 627-637.

    1. Church C., Coplan J. The high functioning autistic experience: birth to preteen years. J Pediatr Health Care 1995; 9: 22-29.

    2. O'Neill J. L. Through the Eyes of Aliens. Jessica Kingsley Publishers, 1999.

    3. Deufemia P., Celli M., Finocchiaro R. et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85: 1076-1079.

    4. Horvath K., Papadimitriou J. C., Rabsztyn A., Drachenberg C., Tildon J. T. Gastrointestinal abnormalities in children with autistic disorder. J Pediatr 1999; 135(5): 559-563.

    5. Wakefield A. J., Murch S. H., Anthony A., et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998; 351: 637-641.

    150. Shattock P., Savery D. Autism as a Metabolic Disorder. Sunderland, UK: Autism Research Unit, University of Sunderland, 1997.

    151. Edelson M. G., Schubert D. T., Edelson S. M. Factors predicting intelligence cores on the TONI in individuals with autism. Focus on Autism and Other Developmental Disabilities 1998; 13(1): 17-26.

    1. Long term follow-up: early intervention effects lasting. ARI Newsletter, review 1993; 7(1): 1&6.

    2. Rumsey J. Conceptual problem-solving in highly verbal, nonretarded autistic men. J Autism Dev Disord 1985; 15(1): 23-36.

    1. Gedye A. Anatomy of self-injurious, stereotypic, and aggressive movements: evidence for involuntary explanation. J Clin Psychol 1992; 48(6): 766-778.

    2. Kim J. A., Szatmari P., Bryson S. E., Streiner D. L., Wilson F. J. The prevalence of anxiety and mood problems among children with autism and Asperger syndrome. Autism 2000; 4(2): 117-133.

    3. Richdale A. L. Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol 1999; 41 (1): 60-66.

    4. Stores G., Wiggs L. Abnormal sleeping patterns associated with autism: a brief review of research findings, assessment methods and treatment strategies. Autism 1998; 2(2): 157-170.

    5. Sarafian T., Verity M. A. Altered patterns of protein phosphorylation and synthesis caused by methyl mercury in cerebellar granule cell culture. J Neurochem 1990; 55(3):

    922-929.

    1. Rosenspire A. J., Bodepudi S., Mathews M., McCabe M. J. Jr. Low levels of ionic mercury modulate protein tyrosine phosphorylation in lymphocytes. Int J Immunopharmacol 1998; 20(12): 697-707.

    2. Rajanna B., Hobson M. Influence of mercury on uptake of [3H]dopamine and [3H]norepinephrine by rat brain synaptosomes. Toxicol Lett 1985; 27(1-3): 7-14.

    3. Aschner M., Mullaney K. J., Wagoner D., Lash L. H., Kimelberg H. K. Intracellular glutathione (GSH) levels modulate mercuric chloride (MC)- and methylmercuric chloride (MeHgCl)-induced amino acid release from neonatal rat primary astrocytes cultures. Brain Res 1994; (664); 133-140.

    4. Ashour H., Abdel-Rahman M., Khodair A. The mechanism of methyl mercury toxicity in isolated rat hepatocytes. Toxicol Lett 1993; 69(1): 87-96.

    5. Atchison W. D., Hare M. F. Mechanisms of methylmercury-induced neurotoxicity, FASEB J1994; 8(9): 622-629.

    6. Faro L. R. F., Nascimento J. L. M., Alfonso M., Duran R. Acute administration of methylmercury changes in vivo dopamine release from rat striatum. Bull Environ Contam Toxicol 1998; 60: 632-638.

    1. El-Fawal H. A., Waterman S. J., De Feo A., Shamy M. Y. Neuroimmunotoxicology: humoral assessment of neurotoxicity and autoimmune mechanisms. Environ Health Perspect 1999; 107(Suppl 5): 767-775.

    2. Tan X. X., Tang C., Castoldi A. F., Manzo L., Costa L. G. Effects of inorganic and organic mercury on intracellular calcium levels in rat T lymphocytes. J Toxicol Environ Health 1993; 38(2):

    159-170.

    167. Elferink J. G. Thimerosal: a versatile sulfhydryl reagent, calcium mobilizer, and cell function-modulating agent. Gen Pharmacol 1999; 33(1): 1-6.

    168. Atchison W. D., Joshi U., Thornburg J. E. Irreversible suppression of calcium entry into nerve terminals

    by methylmercury. JPharmacol Exp Ther 1986; 238(2): 618-624.

    169. Chu C. C., Huang C. C., Ryu S. J., Wu T. N. Chronic inorganic mercury induced peripheral neuropathy. Acta Neurol Scand 1998; 98(6): 461-465.

    170. Coccini T., Randine G., Candura S. M., Nappi R. E., Prockop L. D., Manzo L. Low-level exposure to methylmercury modifies muscarinic cholinergic receptor binding characteristics in rat brain and lymphocytes: physiologic implications and new opportunities in biologic monitoring. Environ Health Perspect 2000; 108(1): 29-33.

    171. Volterra A., Trotti D., Cassutti P., et al. High sensitivity of glutamate uptake to extracellular free arachidonic acid levels in rat cortical synaptosomes and astrocytes. J Neurochem 1992; 59(2): 600-606.

    1. Lombard J. Autism: a mitochondrial disorder? Med Hypotheses 1998; 50(6): 497-500.

    2. Gupta S., Aggarwal S., Rashanravan B., Lee T. Th1- and Th2-like cytokines in CD4+ and CD8+ T cells in autism. J Neuro-immunol 1998; 85(1): 106-109.

    1. Singh V. K. Plasma increase of Interleuken-12 and Interferon-gamma. Pathological significance in autism. J Neuro-immunology 1996; 66: 143-145.

    2. Fombonne E., Roge B., Claverie J., Courty S., Fremolle J. Microcephaly and macrocephaly in autism. J Autism Dev Disord 1999; 29(2): 113-119.

    176. Carlsson M. L. Hypothesis: is infantile autism a hypoglutamatergic disorder? Relevance of glutamate – serotonin interactions for pharmacotherapy. J Neural Transm 1998; 105(4-5): 525-535.

    1. Gillberg C., Svennerholm L. CSF monoamines in autistic syndromes and other pervasive dev. disorders of early childhood. Br J Psychiatry 1987; (151): 89-94.

    2. Ernst M., Zametkin A. J., Matochik J. A., Pascualvaca D., Cohen R. M. Low medial prefrontal dopaminergic activity in autistic children. Lancet 1997; 350(9078): 638.

    179. Leboyer M., Philippe A., Bouvard M. et al. Whole blood serotonin and plasma beta-endorphin in autistic probands and their first-degree relatives. Biol Psychiatry1999; 45(2): 158-163.

    1. Ornitz E. M. Neurophysiologic studies of infantile autism. Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders. John Wiley & Sons, Inc., 1987: 148-165.

    2. Schuler A. L. Thinking in autism: differences in learning and development. In: Quill K. A., ed. Teaching Children with Autism. Florence, KY: Delmer Publishers, 1995: 11-32.