Reklama

    Najbliższe wydarzenia

    Brak wydarzeń

    Wpływ karnozyny na zaburzenia ze spektrum autyzmu

    Badania nad wpływem karnozyny

    na zaburzenia dysleksyjne i zaburzenia uczenia się.

    Badania na próbie kontrolnej z placebo nad suplementacją karnozyną

    u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

    Michael G. Chez, MD; Cathleen P. Buchanan, PhD; Mary C. Aimonovitch;
    Marina Becker, RN; Karla Schaefer, RN; Carter Black, RPh; Jamie Komen, MA

     

    L-karnozyna jest dipeptydem, składającym się z dwóch aminokwasów alaniny i histydyny. Po raz pierwszy odkryto ją w mięsie wołowym ponad 100 lat temu. L-karnozyna występuje w komórkach mięśni szkieletowych (miocytach), w sercu, w tkance mózgowej i w innych tkankach nerwowych. To bardzo silny przeciwutleniacz, udowodniono, że usuwa reaktywne formy tlenu. L-karnozyna jest modulatorem działania enzymów i chelatorem metali.

    Liczne badania eksperymentalne wskazuję, że l-karnozyna chroni przed uszkodzeniami radiacyjnymi, poprawia funkcje serca, przyspiesza gojenie ran i odmładza starzejące się komórki (na końcu cyklu życiowego) oraz chroni błony komórkowe przed stresem oksydacyjnym.

    L-karnozyna jest reklamowana jako środek przeciw starzeniu się z powodu jej korzystnego wpływu na hamowanie tworzenia się substancji zwanej „końcowy produkt zaawansowanej glikozylacji” (AGE). Glikozylacja to proces utleniania białek, który zachodzi, gdy cząsteczki węglowodanów dołączają się do protein i blokują jej normalne funkcje metaboliczne skutkujące w „krosowaniu się” protein. AGE są źle skrosowanymi i utlenionymi białkami, co implikuje utratę funkcji komórki, całości genomu i przyspiesza starzenie. Badania sugerują, że l-karnozyna chroni DNA i białka przed takim niepoprawnym krosowaniem, co więcej przyłącza się do już utworzonych AGE i dezaktywuje je.

    Stres oksydacyjny, który również przyczynia się do starzenia komórek, wywoływany jest przez wolne rodniki, które uszkadzają komórki i muszą być usunięte przez antyoksydanty (przeciwutleniacze). Karnozyna jest jednym z najsilniejszych przeciwutleniaczy w mózgu. Ostatnie badania laboratoryjne pokazują, że pochodne N-acetylu karnozyny hamują stany zapalne w mózgu i stres oksydacyjny.

    Cząstki AGE są pochodnymi węglowodanów i ich produkcja jest szybsza u pacjentów z cukrzycą. AGE są jedną z przyczyn hiperglikemii, czyli wysokiego poziomu cukru we krwi, który jest główną przyczyną powikłań cukrzycowych. Laboratoryjne badania wskazują, że karnozyna hamuje przemianę białek wywoływaną przez AGE, co jest powodem powikłań cukrzycowycha takich jak niewydolność nerek, katarakta, neuropatia, itp.

    L-karnozyna zwiększa kurczliwość mięśni. Okazało się, że skoncentrowana w mięśniach przyczynia się do ich prawidłowej pracy i jej mniejsza ilość związana jest z takimi schorzeniami jak dystrofia, i inne zaburzenia, w których występuje utrata tkanki mięśniowe i słabe napięcie mięśniowe. Poziomy l-karnozyny wydają się również korelować z wiekiem, gdyż mniejsze poziomy obserwowane są u starszych osób.

    Badania pokazały, że trening siłowy wiąże się z okresami międzykomórkowego niedotlenienia i niskiego międzykomórkowego pH. L-karnozyna działa jak bufor w mięśniach zabezpieczając poziom pH przed spadkiem w czasie intensywnych ćwiczeń.

    Karnozyna jak i kofeina należą do grupy chemicznej zwanej imidazole, które są naturalnymi związkami zawierającymi azot w swojej strukturze. Wczesne badania wskazywały, że azot w lekach kofeinowych wywoływał skurcze mięśni poprzez uwalnianie obecnego w nich wapnia.

    W 1992 przeprowadzono badania na zwierzętach dotyczące karnozyny i innych imidazoli, aby stwierdzić, czy wykazują one ten sam efekt sensybilizacji wapnia i skurczu mięśni szkieletowych jak kofeina. W badaniu tym karnozyna i inne imidazole były naturalnymi sensybilizatorami wapnia w mięśniach szkieletowych, dlatego niski poziom karnozyny mógł oddziaływać na skurcz mięśni zależny od wapnia. Wcześniejsze badania również sugerowały, że karnozyna może odgrywać rolę w regulacji poziomów wapnia i skurczach mięśni zarówno w mięśniu sercowym jak i szkieletowych.

    Szczególnie wysokie stężenie l-karnozyny znaleziono w komórkach nerwowych (neuronach) i w mózg i wykazano, że ma ona tutaj neuroochronne działanie i może poprawiać funkcje mózgu po niedokrwieniu. Niedostateczny dopływ krwi do części mózgu, zwany niedokrwieniem, jest jedną z form „udaru” (inną formą jest udar spowodowany krwotokiem w mózgu).

    W 2008 w badaniu przeprowadzonym na zwierzętach, myszy po udarze wstrzyknięto karnozynę, co poprawiło jej neurologiczne funkcje w ciągu 7 dni po zakończeniu zastrzyków. Badanie to zasugerowało, że neuroochronne działanie karnozyny powinno zostać przeanalizowane jako możliwa terapia dla osób po udarze mózgu.

    Wykazano, że l-karnozyna obniża i chroni komórki przed uszkodzeniem przez beta-amyloid, substancją znalezioną w mózgu chorych na Alzheimera. Badania na zwierzętach wykazały, że właściwości przeciwutleniające i antyglikozujące karnozyny chronią przed uszkodzeniem komórki mózgowe u szczurów. Obydwie właściwości są wskazywane w uszkodzeniach komórek nerwowych i skóry w chorobie Alzheimera. Ponadto, płat węchowy w mózgu, który odpowiedzialny jest za percepcję zapachu, jest bardzo bogaty w karnozynę. Uszkodzenie tej tkanki i utrata zmysłu węchu są uważane za wczesne oznaki choroby Alzheimera. Te obserwacje sugerują, że terapia karnozyną może być bardzo skuteczna z zapobieganiu tej chorobie. Potrzeba jednak dalszych badań.

    Karnozyna wykazała również dobroczynne efekty u dzieci autystycznych. W jednym z badań 31 dzieciom podawano 800 mg l-karnozyny lub placebo przez 8 tygodni. Grupa, której podawano karnozynę, wykazała znaczną poprawę w przeprowadzanych testach dot. zachowania i mowy. Wykazano, że podawana przez 8 tygodni l-karnozyna poprawiła zachowanie i komunikację o 16%. Oddziaływania społeczne poprawiły się o 27% a – już po 4 tygodniach – rodzice badanych dzieci zgłaszali ogólną poprawę stanu o ponad połowę. Mechanizm działania karnozyny w tym przypadku jest niejasny. Wiadomo, że karnozyna pomaga pozbyć się z organizmu metali ciężkich jak cynk i miedź, które mogą powodować neurotoksyczność.

    Ostatnie badania badania wskazują też, że l-karnozyna może mieć właściwości ochronne i zapobiegawcze dysleksji i innych zaburzeniom uczenia się. Jest wiele anegdotycznych dowodów mówiących o tym, że u osób zażywających suplementy z dużą zawartością karnozyny zmniejsza się zniekształcenie widzenia wiązane z dysleksją i czytanie staje się łatwiejsze.

    Spektrum zaburzeń autystycznych są przewlekłymi zaburzeniami rozwoju z nieznaną lub niezdiagnozowaną przyczyną ze strony patologii układu nerwowego lub genetyki. Niestety dotychczas przeprowadzono niewiele badań z podwójną ślepą próbą angażujących dzieci z ASD z powodu różnego stopnia tych zaburzeń a także ich różnych fenotypów. Różne objawy obserwowane w spektrum zaburzeń autystycznych wskazują na więcej niżjeden obszar uszkodzeń przejawiających się behawioralnie. Nie istnieje lek na to schorzenie, a leczenie polega na modyfikowaniu jego przebiegu.

    Badania przeprowadzone w ciągu kilku ostatnich lat pokazały związek między zapisem EEG w stanie spoczynku a autyzmem. Jedna trzecia autystycznych dzieci doświadczyła przynajmniej jednego napadu padaczkowego. Dane z badań rezonansem magnetycznym (RM) sugerują, że odsetek może być większy. W ostatnich badaniach określa się, że 82% dzieci badanych RM mają zapis wskazujący na epileptyczną aktywność mózgu, co nie zostało wykazane w jednoczesnych badaniach EEG (68%).

    Kwas walproinowy, skuteczny środek w stosowany w leczeniu napadów epileptycznych, prawdopodobnie zwiększa stężenie kwasu g-aminomasłowego (GABA) w centralnym układzie nerwowym. GABA jest głównym neurotransmiterem działającym hamująco na korę mózgową. Pozytywne rezultaty obserwowane są przy podawaniu kwasu walproinowego autystycznym pacjentom, zwłaszcza pacjentom z nieprawidłowym zapisem EEG. Leki przeciwdrgawkowe są również efektywnie stosowane u pacjentów z zaburzeniami psychiatrycznymi, szczególnie zaburzeniami bipolarnymi.

    Ostatnia praca Petroff i jego współpracowników z Uniwersytetu Yale pokazuje, że działanie GABA można zmierzyć za pomocą rezonansu magnetycznego o wyższej sile pola. Chociaż Petroff i jego zespół zajmował się przypadkami epilepsji mioklonicznej, jego odkrycia są znaczące z uwagi na korelację między poziomami GABA i homokarnozyny. Nawet przy niskim poziomie GABA homokarnozyna ma związek z lepszą kontrolą nad napadami padaczki. Inne badania odnotowały podwyższone poziomy homokarnozyny u niemowląt z epilepsją lub uszkodzeniami mózgu.

    Homokarnozyna tworzy się z połączenia GABA i karnozyny. Wydaje się, że karnozyna moduluje dopływ miedzi i cynku do komórek i przy receptorach GABA, tym samym działając jako potencjalny hamulec epileptyczny. Poza tym modulacja cynku i miedzi mogą mieć uzupełniające działanie przeciwdrgawkowe w hipokampie i przednim płacie mózgu oraz neuroochronne w przypadku niedokrwienia.

    Karnozyna pokazała swoje przeciwdrgawkowe działanie w badaniach in vitro oraz na szczurach we wcześniejszych badaniach, być może dzięki wpływowi na zmianę poziomu homokarnozyny lub działaniu chelatującemu cynk z receptorów GABA. Opisano, że karnozyna akumuluje się korze śródwęchowej mózgu, dlatego postawiono hipotezę, że może ona działać w sposób ochronny lub aktywujący na płat czołowy mózgu. Dysfunkcja płata czołowego hipotetycznie jest związana z ekspresją (wypowiedzią) i zachowaniem; oba obszary są charakterystycznie zaburzone w spektrum autystycznym.

    Zaprojektowano zatem badanie, którego celem jest przetestowanie niektórych regionów mózgu prawdopodobnie odpowiedzialnych za dysfunkcje w spektrum autystycznym poprzez suplementację naturalnie występującym aminokwasem, który uważa się, że działa na układ płatów czołowych lub receptory GABA.

    METODY

    Dzieci włączone zostały do badania, jeśli spełniały następujące kryteria: wiek 3-12 lat i wcześniejsza diagnoza zaburzeń autystycznych (w tym zarówno całościowe zaburzenia rozwojowe lub zaburzenia autystyczne). Trzynaścioro badanych miało nieprawidłowe EEG, i otrzymywało kwas walproinowy. Z badania wyłączono dzieci, jeśli w rodzinie były przypadki epilepsji, zespół łamliwego chromosomu X lub innego zaburzenia genetycznego lub etiologii spektrum zaburzeń. Dzieci zakwalifikowano do badania niezależnie od poziomu umiejętności poznawczych. Wszystkie dzieci były badane na początku w następujących dziedzinach: mowa czynna, mowa bierna (rozumienie), wskaźniki autystyczne.

    Na początku badania i po 8 tygodniach jego trwania przeszły testy w wyżej wymienionych dziedzinach. Dzieci były badane w obecności rodziców w klinice neurologii pediatrycznej w pokoju przeznaczonym do takich badań. Przed losowym przydzieleniem do jednej z grup badawczych (grup placebo, grupa aktywna) rodzice podpisali świadomą pisemną zgodę (zatwierdzoną przez Radę Nadzorczą Szpitala Forest Lake) oraz wyjaśniono im procedurę zgłaszania działań niepożądanych. Rodzice, lekarze i neurolodzy nie wiedzieli, co jest podawane poszczególnym dzieciom. Po zakończeniu badania, został złamany zaślepiony kod poprzez identyfikację numeru butelki pacjenta z podawaniem placebo lub karnozyny. Placebo i substancje czynne są identyczne w formie proszku, bez smaku i zapachu. Proszek umieszczony został w kapsułce żelatynowej, a rodzice zostali poinstruowani, by mieszać zawartość kapsułki z żywnością lub napojami. Dawkowanie karnozyny wynosiło 400 mg doustnie dwa razy na dobę.

    Co 2 tygodnie rodzice wysyłali faksem ankietę „Clinical Global Impression of Change” (wrażenie globalnych zmian klinicznych) dotyczących ich dziecka. Ankieta sporządzona została w pięciostopniowej skali i obejmowała następujące obszary: (1) relacje społeczne, interakcji z innymi w czasie zabawy, (2) spontaniczny, ekspresyjny język lub wokalizacje, (3) zakres koncentracji, skupienie, kontakt wzrokowy, poziom czujności, (4) poziom energii: pobudzenie i nadpobudliwość lub ospałość, (5) koordynacja, świadomość ciała, motoryka duża, (6), niepokój, niezmienność zachowań, adaptacja do zmian. 0 punktów oznaczało "bez zmian", a ocena 5 wskazywała "dużą poprawę". Rodzice nie mogli sprawdzać wyników podawanych faksem z wcześniejszego 2-tygodniowego okresu, tak aby każda ocena została zasadniczo "obiektywna" w porównaniu do tygodnia poprzedniego. Ogólne wyniki ankiet przeprowadzonych na początku badania porównano z ankietami końcowymi, oraz przeprowadzono testy metodami statystycznymi.

    DYSKUSJA

    Wyniki tego badania sugerują, że suplementacja karnozyny może znacznie poprawić mowę bierną (rozumienie), relacje społeczne oraz zachowanie osób ze spektrum autystycznym. Taka poprawa jest obserwowana zarówno przez rodziców jak i lekarzy, co jest potwierdzone cyklicznie sporządzanymi ankietami. Zaobserwowano też poprawę mowy czynnej, choć nie były to zmiany istotne statystycznie.

    Dodatkowe dane pochodzące z ankiet sporządzonych między 2 i 6 tygodniem zostały poparte kliniczną obserwacją. Poza tym wyniki badania potwierdzają też wykonane testy słownikowe mowy biernej. U kilkorga dzieci zauważalnie poprawiła się mowa czynna, co zostało potwierdzone testami słownikowymi mowy czynnej, ale w wynikach grupowych można mówić tylko o pewnym pozytywnym trendzie poprawy mowy czynnej. To dlatego, że niektóre dzieci, ze względu na niejednorodny charakter spektrum zaburzeń autystycznych, miały bardzo niskie wyniki na początku badania.

    Żadne dziecko nie musiało przerwać badania z powodu działań niepożądanych. Rodzice zgłaszali tylko sporadyczną nadpobudliwość, który ustępowało po zmniejszaniu dawki. Poprzednie badania z udziałem karnozyny wykazały bardzo niski poziom toksyczności tego suplementu: wśród 691 przypadków badań klinicznych na osobach dorosłych nie zaobserwowano żadnego objawowego działania niepożądanego.

    Mechanizm działania karnozyny nie jest dobrze poznany. Karnozyna jest doceniana za właściwości przeciwutleniające i buforujące proton, ochronę przed stresem oksydacyjnym, i opór wobec starzenia. Co ważniejsze, karnozyna łączy endogeniczne metale przejściowe mające znaczenie biologiczne. W pewnych obszarach mózgu (hipokamp, miejsce sinawe, opuszka węchowa, podwzgórze i kora) wykryto cynk i miedź w stężeniach, które pozwalają im wywierać wpływ jako neuromodulator.

    Chociaż te metale są niezbędne dla normalnego funkcjonowania układu nerwowego, są również neurotoksyczne. Zmiany w ilości miedzi i cynku może być odpowiedzialne za neuropatologię choroby Alzheimera, udary niedokrwienne i napady padaczkowe. Ponadto, wykazano, że cynk i miedź tłumi GABA, a Petroff i jego współpracownicy wskazali na kluczowy związek między homokarnozyną a poziomem kwasu GABA w kontroli padaczki. Karnozyna może zapobiec dopływowi miedzi i cynku oraz zwiększyć działanie GABA.

    Większość w badanej grupie dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu miała nieprawidłowe EEG lub częściową pozytywną odpowiedź na leczenie kwasem walproinowym. Jeśli karnozyna rzeczywiście wpływa na biodostępność GABA, może prawdopodobnie zmienić subkliniczny próg drgawkowy lub funkcję GABA. Karnozyna jest pierwszym suplementem diety, który może zmienić funkcje neuronalne u dzieci ze spektrum autystycznym. Potrzebne są dalsze badania w celu przeanalizowania działania mechanizmu suplementacji karnozyny na biochemię mózgu. Nasze obserwacje dotyczące osób ze spektrum autystycznym sugerują poprawę mowy biernej, lepsze społeczne relacje, zmniejszenie apraksji i ogólną całkowitą poprawę.

     

    Badania nad dysleksją

    Według najnowszych badań dyslektycy mają problem z czytaniem, gdyż nawet małe wizualne lub wzrokowe rozproszenie zaburza ich uwagę. Dzieci z dysleksją nie potrafią dobrze filtrować informacji. To sprawia, że mają problemy z utworzeniem mentalnych kategorii służących identyfikacji dźwiękowej liter i słów.

    Te badania opublikowano w styczniu 2007 w wydaniu Psychological Science. Badania przeprowadzone zostały przez neurologa Zhong-Lin Lu, Uniwersytet Południowej Kalifornii, naukowca Anne Sperling, Narodowy Instytut Zdrowia, psychologa Franklin Manis, Uniwersytet Południowej Kalifornii, oraz psychologa Mark Seidenberg, Uniwersytet Wisconsin-Madison.

    Naukowcy przedstawili teorię, że niedobór wykluczenia hałasu może być spowodowany z nieprawidłowo niskiego poziomu GABA, neurotransmitera pomagającego filtrowanie nieistotnych informacji w mózgu. L-karnozyna, która stymuluje produkcję GABA i chroni pewne obszary mózgu może być bardzo korzystna.

    Istnieją raporty osób dyslektycznych i rodziców dyslektycznych dzieci, że stosowanie suplementów bogatych w karnozynę przez ok. 2-3 tygodnie powodowało zmniejszenie niekorzystnych objawów, uczucie spokoju i lepszą koncentrację.

    Dysleksja dotyka milionów ludzi, z czego 5 do 15% to mieszkańcy USA. Objawy dysleksji to również problem z rozpoznaniem słów, wskazaniem kierunków, dekodowaniem symboli.

    Lu wraz ze współpracownikami wierzy, że ich badania obalą starą teorię na temat dysleksji, wg której dysleksja wywołana jest deficytem w przetwarzaniu szybko przychodzących informacji dźwiękowych i wizualnych. Stwierdzili oni bowiem, że ścieżki przetwarzania tych informacji zarówno u dzieci jak i u osób dorosłych z dysleksją są prawidłowe dopóki poziom szumu wizualnego i słuchowego jest niski. Wraz ze wzrostem szumów, zakłóceń wizualnych i słuchowych dyslektycy przestają skupiać się na zadaniach wizualnych, nawet jeśli zadanie wymaga wolnego przetwarzania.

    Te nowe odkrycia pozwolą lepiej zrozumieć zaburzenia dyslektyczne i są obietnicą lepszego ich leczenia.

     


    Odniesienia:

    1. Kohen R, Yamamoto Y, Cundy KC, Ames BN.Antioxidant activity of carnosine, homocarnosine, and anserine present in muscle and brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 May;85(9):3175-9.

    2. Lamont C, Miller DJ. Calcium sensitizing action of carnosine and other endogenous imidazoles in chemically skinned striated muscle. J Physiol. 1992 Aug;454:421-34.

    3. Chapman RA, Miller DJ. Structure-activity relations for caffeine: a comparative study of the inotropic effects of the methylxanthines, imidazoles and related compounds on the frog's heart. J Physiol. 1974 Nov;242(3):615-34.

    4. Miller DJ, Thieleczek R. Calcium release by caffeine and other methylxanthines in skinned skeletal muscle fibres. [proceedings] J Physiol. 1977 Dec;273(2):67P-68P.

    5. Zaloga GP, Roberts PR, Black KW, et al. Carnosine is a novel peptide modulator of intracellular calcium and contractility in cardiac cells. Am J Physiol 1997;272:H462-8.

    6. Min J, Senut MC, Rajanikant K, Greenberg E, Bandagi R, Zemke D, Mousa A, Kassab M, Farooq MU, Gupta R, Majid A. Differential neuroprotective effects of carnosine, anserine, and N-acetyl carnosine against permanent focal ischemia. J Neurosci Res. 2008 Oct;86(13):2984-91.

    7. Brownson C, Hipkiss AR. Carnosine reacts with a glycated protein. Free Radic Biol Med. 2000 May 15;28(10):1564-70.

    8. Fleisher-Berkovich S, Abramovitch-Dahan C, Ben-Shabat S, Apte R, Beit-Yannai E. Inhibitory effect of carnosine and N-acetyl carnosine on LPS-induced microglial oxidative stress and inflammation. Peptides. 2009 Jul;30(7):1306-12. Epub 2009 Apr 10.

    9. Peppa M, Uribarri, J, Vlassara H. Glucose, advanced glycation end products, and diabetes complications: what is new and what works. Clinical Diabetes. October, 2003; 21(4):186-187.

    10. Hipkiss AR, Chana H. Carnosine protects proteins against methylglyoxal-mediated modifications. Biochem Biophys Res Commun. 1998 Jul 9;248(1):28-32.

    11. Babizhayev MA, Micans P, Guiotto A, Kasus-Jacobi A. N-Acetylcarnosine lubricant eyedrops possess all-in-one universal antioxidant protective effects of L-Carnosine in aqueous and lipid membrane environments, aldehyde scavenging, and transglycation activities inherent to cataracts: a clinical study of the new vision-saving drug N-Acetylcarnosine Eyedrop Therapy in a database population of Over 50,500 patients. American Journal of Therapeutics. 16(6):517-533, November/December 2009.

    12. Preston JE, Hipkiss AR, Himsworth DT, RomeroIA, Abbott JN.Toxic effects of beta-amyloid(25-35) on immortalised rat brain endothelial cell: protection by carnosine, homocarnosine and beta-alanine. Neurosci Lett. 1998 Feb 13;242(2):105-8.

    13. Hipkiss AR. Could carnosine or related structures suppress Alzheimer's disease? J Alzheimers Dis. 2007 May;11(2):229-40.

    14. Horning MS, Blakemore LJ, Trombley PQ. Endogenous mechanisms of neuroprotection: role of zinc, copper, and carnosine. Brain Res 2000;852:56-61.

    15. Chez MG, Buchanan CP, Aimonovitch MC, Becker M, Schaefer K, Black C, Komen J. Double-blind, placebo-controlled study of L-carnosine supplementation in children with autistic spectrum disorders. J Child Neurol. 2002 Nov;17(11):833-7.

    16. Rodier PM, Ingram JL, Tisdale B, et al: Embryological origin for autism: Developmental anomalies of the cranial nerve motor nuclei.  J Comp Neurol1996; 370: 247-261.

    17. Bachevalier J: Medial temporal lobe structures and autism: A review of the clinical and experimental findings.  Neuropsychology 1994; 32: 627-348.

    18. Tuchman  RF, Jayakar P, Yaylali I, Villalobos R: Seizures and EEG findings in children with autism spectrum disorder.  CNS Spectrums 1998; 3:61-70.

    19. Deykin EY, MacMahon B: The incidence of seizures among children with autistic symptoms.  Am J Psychiatry 1979; 136:1310-1312.

    20. Lewine JD, Andrews R., Chez MG, et al: Magnetoencephalographic patterns of epileptiform activity in children with regressive autism spectrum disorders.  Pediatrics 1999; 104: 405-418.

    21. Tuchman RF, Rapin I: Regression in pervasive developmental disorders: Seizures and epileptiform electroencephalogram correlates.  Pediatrics1991; 99: 560-566.

    22. Tuchman RF, Rapin I, Shinnar S: Autistic and dysphasic children.  II: Epilepsy.  Pediatrics 1991; 88: 1219-1225.

    23. Borowitz SM: Valproic acid in the treatment of pediatric seizures.  Pediatr Pharmacother 1997; 3:423-430.

    24. Bennett GJ, Dworkin RH, Nicholson B: Anticonvulsant therapy in the treatment of neuropathic pain.  Continuing Medical Education 2000; 14: 338-352.

    25. Bradford HF: Glutamate, GABA, and epilepsy.  Prog Neurobiol 1995; 47: 477-511.

    26. Meldrum BS: Epilepsy and gamma-aminobutyric acid-mediated inhibition.  Int Rev Neurobiol 1975; 17: 1-36.

    27. Chez MG, Buchanan CP, Field-Chez M, et al: Treatment of electroencephalographic epileptiform activity on overnight EEG studies in children with pervasive developmental delay or autism: Defining similarities to the Landau-Kleffner syndrome.  J Dev Learn Disord 1998; 2: 217-229.

    28. Helfand BT, Chez MG, Bardenstein R, et al: Improvement in EEG and clinical function in pervasive developmental delay (PDD): Pharmacological effects of monotherapy and combination therapy using valproic acid and predinisone, abstract.  Epilepsia 1998; 39.

    29. Chez MG, Loeffel M, Buchanan CP, Field-Chez M: Pulse high dose steroids as combination therapy with valproic acid in epileptic aphasia patients with pervasive developmental delay or autism.  Ann Neurol 1998; 44: 539.

    30. Plioplys AV: Autism: Electroencephalogram abnormalities and clinical improvement with valproic acid.  Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 220-222.

    31. Hollander E, Dolgoff-Daspar R, Cartwright C, et al: An open trial of divalproex sodium in autism spectrum disorders.  J Clin Psychiatry 2001; 62: 530-534.

    32. Petoff OAC, Hyder F, Rothman DL, Mattson RH: Homocarnosine and seizure control in juvenile myoclonic epilepsy and complex partial seizures. Neurology 2001; 56: 709-715.

    33. Takahashi H: Studies on homocarnosine in cerebrospinal fluid in infancy and childhood.  Part II.  Homocarnosine levels in cerebrospinal fluid from children with epilepsy, febrile convulsion or meningitis.  Brain Dev 1981; 3: 263-270.

    34. Trombly PQ , Horning MS, Blakemore LJ: Interactions between carnosine and zinc and copper: Implications for neuromodulation and neuroprotection. Biochemistry 2000; 65: 949-960.

    35. Stvolinsky SL, Dobrota D: Anti-ischemic activity of carnosine.  Biochemistry 2000; 65: 849-855.

    36. Stvolinsky SL, Kukley M, Dobrota D, et al: Carnosine protects rats under global ischemia.  Brain Res Bull 2000; 53: 445-448.

    37. Ozonoff S, Pennigton BF, Rogers SJ: Executive function deficits in high-functioning autistic individuals: Relationship to theory of mind.  J Child Psychol Psychiatry 1991; 32: 1081-1103.

    38. Oznoff S, Strayer D, McMahon W, et al: Executive function abilities in autism and Tourette’s syndrome: An information processing approach.  J Chid Psychol Psychiatry 1994; 35: 1015-1032.

    39. Trombly PQ , Horning MS, Blakemore LJ: Carnosine modulates zinc and copper effects on amino acid receptors and synaptic transmission. Neuroreport 1998; 9: 3503-3507.

    40. Bauman ML, Kemper TL: Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism.  Neurology 1985; 35: 866-874.

    41. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 th ed.  Washington , DC , American Psychiatric Association, 1993.

    42. Matsukura T, Tnaka H: Applicability of zinc complex of L–Carnosine for medical use.  Biochemistry 2000; 65: 817-823.

    43. Holliday R, McFarland GA : A role for carnosine in cellular maintenance.  Biochemistry 2000; 65: 843-848.

    44. Boldyrev AA: Problems and perspectives in studying the biological role of carnosine.  Biochemistry 2000; 65: 751-756.

    45. Sturenburg HJ: The roles of carnosine in aging of skeletal muscle and in neuromuscular diseases.  Biochemistry 2000; 65: 862-865.

    46. Abe H: Role of hisidine-related compounds as intracellular proton buffering constituents in vertebrate muscle.  Biochemistry 2000; 65: 771-778.

    47. Hipkiss AR : Carnosine and protein carbonyl groups: A possible relationship.  Biochemistry 2000; 65: 771-778.

    48. Hipkiss AR , Brownson C: A possible new role for the anti-ageing peptide carnosine.  Cell Mol Life Sci 2000; 57: 747-753.