Reklama

    Najbliższe wydarzenia

    Brak wydarzeń

    Obecność metali u dzieci autystycznych

    Badania dzieci autystycznych pod kątem analizy obecności metali we włosach

    Hiroshi yasuda, Masahiro Kobayashi, Yuichi Yasuda, Toyoharu Tsutsu

     

    Wstęp

    Zaburzenia za spektrum autyzmu są grupą zaburzeń rozwoju neuronalnego charakteryzującego się osłabieniem więzi społecznych i komunikacji oraz obecnością ograniczonych i powtarzających się zachowań. Ilość takich zaburzeń rośnie do 1 na 88 dzieci. Zaburzenia ze spektrum autyzmu uważane są za dziedziczne (~90%), trwają prace nad wyodrębnieniem odpowiedzialnych genów. Jednak główne determinanty genetyczne pozostają wciąż nie wyjaśnione, a związek czynników dziedziczonych z pewnym stylem życia i czynnikami środowiskowymi wydaje się odgrywać istotną rolę w etiologii. Przykładowo, rtęć organiczna uważana jest za jeden z głównych czynników wywołujących zaburzenia autystyczne, ale jej związek musi być jeszcze dokładnie określony. Ostatnio głównym czynnikiem patogenezy takich zaburzeń określa się epigenetyczne zmiany wyrażania genów wywołane czynnikami środowiskowymi, a niektóre toksyczne metale, jak kadm i arszenik są wskazywane jako główne czynniki wywołujące epigenetyczne zaburzenia.

    Ostatnie wielkie postępy w bardzo wrażliwej i wiarygodnej metodzie analizy pierwiastków śladowych wykorzystującej indukcyjny spektrometr masowy (ICP-MS) umożliwiły nam zastosowanie tych badań w zakresie medycyny sądowej i ocenę chronicznego obciążenia metalami toksycznymi i niedoborami mineralnymi w ludzkim organizmie. Podejmuje się próby klinicznego zastosowania wiarygodnej metody analizy włosów za pomocą ICP-MS w celu zbadania związku niektórych schorzeń i objawów z kinetyką pierwiastków śladowych łącznie z metalami toksycznymi i podstawowymi.

    Przez ostatnie sześć lat, nasz zespół badał związek obciążeniem metalami toksycznymi z zaburzeniami autystycznymi i odkryliśmy, że niektóre autystyczne dzieci miały podwyższony poziom metali toksycznych takich jak kadm, ołów i aluminium. Ostatnio zaprezentowaliśmy związek między niedoborem cynku u niemowląt a zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

    W niniejszej analizie przebadaliśmy stężenie 26 pierwiastków śladowych we włosach 1.967 dzieci z zaburzeniami autystycznymi w wieku 0-15 lat i wykazaliśmy, że wielu pacjentów, zwłaszcza niemowląt 0-3 lata ma skrajny niedobór cynku i magnezu i/lub wysokie obciążenie metalami toksycznymi jak aluminium, kadm i ołów. Wyniki te sugerują przyczynę zaburzeń neurorozwojowych i prawdopodobne leczenie zaburzeń autystycznych.

    Metody: analiza próbek pierwiastków śladowych

    na podstawie świadomej zgody pobrano próbki włosów od 1.967 japońskich autystycznych dzieci (1.553 chłopców i 414 dziewczynek) w wieku 0-15 lat w okresie od czerwca 2005 do września 2007. Dziecko zaliczone jako „0 lat” było tylko jedno (11-miesięczna dziewczynka). Dzieci te zdiagnozowane były jako autystyczne przez swoich lekarzy. Próbki włosów obcinane były możliwie najbliżej czaszki w okolicy potylicy.

    Próbki włosów ok. 75 mg były rozważone i umieszczone w 50 ml probówce, umyte acetonem a następnie 0,01% roztworem tritonu, wg zaleceń Rady ds Standaryzacji Analizy Włosów (Hair Analysis Standardization Board). Umyte próbki włosów zostały zmiksowane z 10ml 6,25% wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym (TMAH, Tama Chemical, Kawasaki, Japonia) i 50 μl 0.1% roztworem złota (SPEX Certi Prep, Metuchen, NJ, USA), następnie rozpuszczonym w temperaturze 75 stopni Celsjusza i wstrząsanym przez 2 godziny. Po schłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej dodano standardowy roztwór (skand, gal, ind) i po dopasowaniu objętości grawimetrycznej otrzymany roztwór wykorzystano do analizy minerałów. Stężenie pierwiastków śladowych określono za pomocą indukcyjnego spektrometru masowego (ICP-MS; 7500 ce, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) i wyrażono w jednostkach (ppb) lub (ppm). Do sprawdzenia poprawności analizy wykorzystano certyfikowany materiał ludzkiego włosa (NIES CRM nr. 13). Dzienne różnice cynku, magnezu, wapnia, kadmu, ołowiu, rtęci i arszeniku określono odpowiednio 2.2, 9.6, 6.3, 8.2, 6.9, 11.1, 9.4 i 6.9%. Dla każdego pierwiastka śladowego ustalono kontrolną średnią geometryczną na podstawie danych z 436 zdrowych mężczyzn w wieku 21-40 lat.

    Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną La Belle Vie Research Laboratory. Wszystkie uzyskane dane są trzymane w bezpiecznym miejscu w formie zapewniająca anonimowość.

    Analiza statystyczna

    Z uwagi na rozkład logarytmiczny każdego śladowego pierwiastka badanego we włosie, stężenie minerałów zostało skonwertowane do logarytmu, zamiast średniej arytmetycznej zastosowano średnią geometryczną. Związek między wiekiem i stężeniem cynku/magnezu badano za pomocą testu korelacji Pearsona.

    Dyskusja

    Cynk jest podstawowym pierwiastkiem śladowym, który odgrywa ważną rolę w syntezie kwasów nukleotydowych / proteinach, replikacji komórek, wzroście i naprawie tkanek, szczególnie u kobiet ciężarnych i niemowląt. Dlatego niedobór cynku kojarzony jest z różnymi patologiami, łącznie z zaburzeniami smaku, wolniejszym leczeniem ran, zaburzeniem odporności, opóźniony wzrost i choroby neurodegeneracyjne.

    Ostatnio raportowaliśmy, że u wielu niemowląt z zaburzeniami autystycznymi występują śladowe lub poważne niedobory cynku, sugerujące związek tych zaburzeń z niedoborem cynku. W niniejszym opracowaniu przeanalizowaliśmy 26 pierwiastków śladowych i 1.967 dzieci zdiagnozowanych jako autystycznych i badaliśmy ich związek z odchyleniami mineralnymi.

    Wykres słupkowy logarytmicznego rozkładu cynku u dzieci autystycznych jest niesymetryczny i wskazuje, że ok. 30% dzieci ma niedobory cynku. Szczególnie w połowie badanej grupy niemowląt w wieku 0-3 lat (chłopcy: 43,5%, dziewczynki: 52,5%) wystąpiły słabe lub znaczne niedobory cynku. Zatem, najniższe stężenie cynku zaobserwowano w grupie niemowląt obu płci 0-3 lata (chłopcy 87 ppm; dziewczynki 81 ppm), a wysoka korelacja stężenia cynku z wiekiem jest widoczna u autystycznych dzieci. Wyniki te sugerują, że niemowlęta są podatne na niedobory cynku, ponieważ potrzebują go więcej (na kg masy ciała) dla rozwoju i wzrostu. Dodatkowo zmiany w produkcji protein melationiny związanych z wiekiem u różnice w poziomach glutationu mogą być związane z różnym zapotrzebowaniem na cynk, związanym z wiekiem. Zauważono małą różnicę w poziomie niedoboru cynku w zależności od płci.

    Oprócz niedoborów cynku, znaczna ilość autystycznych dzieci miał niedobory magnezu i wapnia, natomiast nie zaobserwowano znaczących niedoborów pozostałych pierwiastków. Częstotliwość niedoboru magnezu w grupie wiekowej 0-3 i 4-9 lat wyniosło 27 (17,15) u chłopców i 23 (12,7%) u dziewcząt, co sugeruje, że jedna czwarta część grupy niemowląt cierpi jednocześnie na niedobór cynku i magnezu. W porównaniu do magnezu, znaczne niedobory wapnia zaobserwowano tylko u niższych grup wiekowych. Wyniki te wskazują, że niemowlęta z zaburzeniami autystycznymi są skłonne do niedoborów cynku i magnezu.

    Istnieją liczne badania raportujące niedobory mineralne i odżywcze u dzieci autystycznych. Jednak wyniki tych badań, w których wiek badanych był ograniczony (powyżej 3 lub 5 lat) i analizowana określona ilość minerałów, nie były spójne, i nadal należało ustalić krytyczne czynniki środowiskowe. W badaniu metalomicznym przeprowadzonym u 1.967 dzieci autystycznych w wieku 0-15 lat przedstawiliśmy nie tylko główne czynniki epigenetyczne (niedobór cynku i magnezu i/lub obciążenie aluminium, kadmem i ołowiem) ale również obecność innego krytycznego czynnika „okienka niemowlęcego” w rozwoju neuronalnym i prawdopodobną leczenie.

    Arnold et al. określił, że średnie poziomy cynku w surowicy krwi były znacznie niższe w grupie osób z zaburzeniami autystycznymi i ADHD. Ponadto przedstawił, że lecenie suplementacją cynkiem zmniejszyło znacznie w porównaniu do grupy placebo objawy hiperaktywności, impulsywności i zaburzeń zachowań społecznych u pacjentów z ADHD. Inne badania wykazały, że wiele dzieci z ADHD ma niższe stężenie cynku w porównaniu do zdrowych rówieśników oraz że suplement cynku jako dodatek do metylofenidatu (lek psychostymulujący) ma korzystne działanie w leczeniu dzieci z ADHD, wskazując na możliwy związek niedoborów cynku i patofizjologię ADHD.

    Kozielec et al. wykazali, że w 116 hiperaktywnych dzieci z ADHD na niedobór magnezu cierpiało 95% z nich, najczęściej niedobór ten stwierdzano we włosach (77,6%), czerwonych krwinkach (58,6%) oraz z surowicy krwi (33,6%). po sześciomiesięcznej suplementacji magnezem znacznie podniosło się stężenie tego pierwiastka we włosach oraz spadła hiperaktywność w wybranej grupie dzieci z ADHD. Mousain-Bosc et al. również przedstawiali badania z udziałem 52 hiperaktywnych dzieci z niskim poziomem magnezu w czerwonych krwinkach a z normalnym jego poziomem w surowicy krwi. Suplementacja magnezem i witaminą B6 pomogła uzupełnić niedobory magnezu w krwinkach i poprawić nieprawidłowe zachowania. Naukowcy ci raportowali także, że 33 dzieci z objawami całościowego zaburzenia rozwoju lub autyzmem wykazują niższy poziom magnezu w czerwonych krwinkach, a połączone leczenie preparatami magnezu i witamin B6 przez 6 miesięcy znacznie złagodziło objawy CZR u 23 spośród 33 dzieci z jednoczesnym wzrostem poziomu magnezu w krwinkach czerwonych.

    Wyniki te są zgodne z przedstawioną hipotezą zaburzeń spektrum autyzmu i ADHD i wskazują, że niedobory cynku i magnezu w okresie niemowlęcym odgrywają epigenetycznie istotną rolę jako czynnik środowiskowy w patogenezie tych zaburzeń neurorozwojowych sugerując, że suplementacja tych brakujących minerałów w okresie niemowlęcym może być korzystnym leczeniem i zapobieganiem tym schorzeniom. Niedobór cynku prowadzi do prawdopodobieństwa wysokiej absorpcji metali toksycznych, jak kadm i ołów. Dlatego niemowlęta z niedoborami cynku są podatniejsze na ryzyko przyswajania dużej ilości metali toksycznych i odkładaniu ich w organizmie. Te wyniki sugerują, że większe obciążenie metalami toksycznymi towarzyszące niedoborowi cynku może również epigenetycznie przyczyniać się do patogenezy tych zaburzeń.

    Wskazuje się, że palenie papierosów przez matkę może wiązać się z niskim stężeniem cynku i wysokim stężeniem kadmu i ołowiu u noworodków. W czasie ciąży i laktacji te toksyczne metale gromadzą się w tkance kostnej i matki i są przekazywane wraz z wapniem do organizmu płodu poprzez aktywną resorpcję kości.

    Eklund i Oskarsson wykazali, że napoje sojowe zawierają ok. 6 razy więcej kadmu niż modyfikowane mleko krowie, a mleka zbożowe – 4-2 razy więcej. Dlatego spożycie metali toksycznych przez dzieci odżywiane mlekami sztucznymi i papkami dla niemowląt może być wyższe w porównaniu do dzieci karmionych mlekiem matki.

    W przypadku rtęci i arszeniku maksymalne obciążenie na poziomie 9,3 i 33,5 raza większe niż poziom odniesienia może również odgrywać epigenetycznie pewną patogeniczną rolę u osób z zaburzeniami autystycznymi.

    Podsumowanie

    Wyjaśnienie patogenezy i leczenia zaburzeń ze spektrum autyzmu jest jednym z dzisiejszym wyzwań dla naukowców. W niniejszej publikacji przedstawiliśmy wyniki badań poziomów 26 pierwiastków śladowych zawartych we włosach 1.967 dzieci z zaburzeniami autystycznymi (1.553 chłopców i 414 dziewczynek). U 584 dzieci (29,7% badanych), w tym 347 (17,6%) chłopców i 114 (5,8%) dziewczynek wykazano niedobór cynku, magnezu i wapnia, oraz niedobory innych pierwiastków. Występowanie niedoborów mineralnych najczęściej obserwowano u niemowląt (0-3 lat). Natomiast 339 (17,2%) dzieci (168 [8,5%] chłopców i 94 [4,8%] dziewczynek) miało podwyższone poziomy aluminium, kadmu i ołowiu, a 2,8% - rtęć i arszenik. Obserwacje te sugerują, że niedobór cynku i magnezu u niemowląt oraz obciążenie metalami toksycznymi mogą odgrywać epigenetycznie główną rolę jako czynnik środowiskowy przyczyniający się do występowania zaburzeń autystycznych, a metalomiczna metoda badania może prowadzić do wczesnego wykrycia i prewencji zaburzeń neurorozwojowych.

    Z tego powodu możliwe jest, że niemowlęta z objawami autystycznymi dobrze odpowiedzą na suplementację brakującymi minerałami i oczyszczą w ten sposób organizm z nagromadzonych metali toksycznych. Propozycja takiej suplementacji popartej dowodami może wytyczyć nowe ścieżki leczenia i zapobiegania występowania zaburzeń autystycznych u niemowląt. Potrzeba nadal przeprowadzić badania nad tą nowatorką interwencją dietetyczną, by ustalić epigenetyczną rolę niedoborów cynku i magnezu i/lub obciążenie metalami toksycznymi w patogenezie zaburzeń neurorozwojowych.

    Podsumowując, niniejsze badanie pokazuje, że wiele dzieci ze zdiagnozowanym autyzmem cierpi na niewielki lub ciężki niedobór cynku i magnezu i/lub obciążenie metalami toksycznymi, w tym aluminium, kadmem, ołowiem itp. sugerując, że te nieprawidłowości mineralne mogą epigenetycznie odgrywać główną rolę jako czynnik środowiskowy w patogenezie zaburzeń ze spektrum autyzmu.


    Autorzy

    H.Y. przeprowadził powyższe badania, przeanalizował dane i napisał rękopis z pomocą M.K., Y.Y. i T.T.


    Podziękowania

    Autorzy pragną podziękować osobom autystycznym i ich rodzinom za współpracę w podczas opracowywaniu niniejszego badania. Autorzy dziękuję K.Y. i M.S. za ich wsparcie techniczne w analizie pierwiastków śladowych we włosie.

     

    Odniesienia:

    1. Weintraub K. Autism counts. Nature 479, 22–24 (2011). [PubMed]

    2. Pinto D. et al. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature 466, 368–372 (2010). [PMC free article] [PubMed]

    3. Chakrabarti S. & Fombonne E. Pervasive developmental disorders in preschool children: confirmation of high prevalence. Am. J. Psychiatry 162, 1133–1141 (2005). [PubMed]

    4. Hughes V. Autism: Complex disorder. Nature 491, S2–S3 (2012). [PubMed]

    5. Bailey A. et al. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol. Med. 25, 63–77 (1995). [PubMed]

    6. Marshall C. R. et al. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am. J. Hum. Genet. 82, 477–488 (2008). [PMC free article] [PubMed]

    7. Dufault R. et al. Mercury exposure, nutritional deficiencies and metabolic disruption may affect learning in children. Behav. Brain Funct. 5, 44–58 (2009). [PMC free article] [PubMed]

    8. O'Rahilly S. Human genetics illuminates the paths to metabolic disease. Nature 462, 307–314 (2009). [PubMed]

    9. Jin Y. H. et al. Cadmium is a mutagen that acts by inhibiting mismatch repair. Nat. Genet. 34, 239–241 (2003). [PubMed]

    10. Takiguchi M., Achanzar W. E., Qu W., Li G. & Waalkes M. P. Effects of cadmium on DNA-(cytosine-5) methyltransferase activity and DNA methylation status during cadmium-induced cellular transformation. Exp. Cell Res. 286, 355–365 (2003). [PubMed]

    11. Arita A. & Costa M. Epigenetics in metal carcinogenesis: nickel, arsenic, chromium and cadmium. Metallomics 1, 222–228 (2009). [PMC free article] [PubMed]

    12. Perera F. & Herbstman J. Prenatal environmental exposure, epigenetics, and disease. Reprod. Toxicol. 31, 363–373 (2011). [PMC free article] [PubMed]

    13. Jakovcevski M. & Akbarian S. Epigenetic mechanisms in neurological disease. Nat. Med. 18, 1194–1204 (2012). [PMC free article] [PubMed]

    14. Rodushkin I. & Axelsson M. D. Application of double focusing sector field ICP-MS for multi elemental characterization of human hair and nails. Part I. Analytical methodology. Sci. Total Environ. 250, 83–100 (2000). [PubMed]

    15. Goulle J. P. et al. Metal and metalloid multi-elementary ICP-MS validation in whole blood, plasma, urine and hair: Reference values. Forens. Sci. Intern. 153, 39–44 (2005).

    16. Wang C. T., Chang W. T., Zeng W. F. & Lin C. H. Concentrations of calcium, copper, iron, magnesium, potassium, sodium and zinc in adult female hair with different body mass indexes in Taiwan. Clin. Chem. Lab. Med. 43, 389–393 (2005). [PubMed]

    17. Munakata M. et al. A preliminary analysis of trace elements in the scalp hair of patients with severe motor disabilities receiving enteral nutrition. Brain Development 28, 521–525 (2006). [PubMed]

    18. Yasuda H., Yonashiro T., Yoshida K., Ishii T. & Tsutsui T. Mineral imbalance in children with autistic disorders. Biomed. Res. Trace Elem. 16, 285–291 (2005).

    19. Yasuda H., Yonashiro T., Yoshida K., Ishii T. & Tsutsui T. Relationship between body mass index and minerals in male Japanese adults. Biomed. Res. Trace Elem. 17, 316–321 (2006).

    20. Yasuda H. et al. Metallomics study using hair mineral analysis and multiple logistic regression analysis: relationship between cancer and minerals. Environ. Health Prev. Med. 14, 261–266 (2009). [PMC free article] [PubMed]

    21. Ochi A. et al. Elemental concentrations in scalp hair, nutritional status and health-related quality of life in haemodialysis patients. Therap. Apheresis Dialysis 16, 127–133 (2012).

    22. Yasuda H., Yonashiro T., Yoshida K., Ishii T. & Tsutsui T. High toxic metal levels in scalp hair of infants and children. Biomed. Res. Trace Elem. 16, 39–45 (2005).

    23. Yasuda H., Yoshida K., Segawa M., Tokuda R., Yasuda Y. & Tsutsui T. High accumulation of aluminium in hairs of infants and children. Biomed. Res. Trace Elem. 19, 57–62 (2008).

    24. Yasuda H., Yoshida K., Yasuda Y. & Tsutsui T. Two age-related accumulation profiles of toxic metals. Cur. Aging Sci. 5, 105–111 (2012).

    25. Yasuda H., Yoshida K., Yasuda Y. & Tsutsui T. Infantile zinc deficiency: Association with autism spectrum disorders. Sci. Rep. 1, 129; 10.1038/srep00129 (2011). [PMC free article] [PubMed]

    26. Prasad A. S. Impact of the discovery of human zinc deficiency on health. J. Am. Coll. Nutr. 28, 257–265 (2009). [PubMed]

    27. Arnold L. E. & DiSilvestro R. A. Zinc in attention-deficit/hyperactivity disorder. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 15, 619–627 (2005). [PubMed]

    28. DiGirolamo A. M. & Raminez-Zea M. Role of zinc in maternal and child mental health. Am. J. Clin. Nutr. 89 (suppl), 940S–945S (2009). [PMC free article] [PubMed]

    29. Scheplyagina L. A. Impact of the mother's zinc deficiency on the woman's and new-borns health status. J. Trace Elem. Med. Biol. 19, 29–35 (2005). [PubMed]

    30. Plum L. M., Rink L. & Haase H. The essential toxin: Impact of zinc on human health. Intern. J. Environ. Res. Public Health, 7, 1342–1365 (2010).

    31. Dufault R., Lukiw W. J., Crider R., Schnoll R., Wallinga D. & Deth R. A macroepigenetic approach to identify factors responsible for the autism epidemic in the United States. Clin. Epigenetics 4, 6 (2012). [PMC free article] [PubMed]

    32. Yorbik O., Akay C., Sayal A., Cansever A., Sohmen T. & Cavdar A. O. Zinc status in autistic children. J. Trace Elem. Exp. Med. 17, 101–107 (2004).

    33. Fido A. & Al-Saad S. Toxic trace elements in the hair of children with autism. Autism 9, 290–298 (2005). [PubMed]

    34. Adams J. B., Holloway C. E., George F. & Quig D. Analyses of toxic metals and essential minerals in the hair of Arizona children with autism and associated conditions, and their mothers. Biol. Trace Elem. Res. 110, 193–209 (2006). [PubMed]

    35. Faber S., Zinn G. M., Kern J. C. & Kingston H. M. The plasma zinc/serum copper ratio as a biomarker in children with autism spectrum disorders. Biomarkers 14, 171–180 (2009). [PubMed]

    36. Lakshmi Priya M. D. & Geetha A. Level of trace elements (copper, zinc, magnesium and selenium) and toxic elements (lead and mercury) in the hair and nail of children with autism. Biol. Trace Elem. Res. 142, 148–158 (2011). [PubMed]

    37. Arnold L. E. et al. Serum zinc correlates with parent- and teacher- rated inattention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J. Child Adoles. Psychopharmacol. 15, 628–636 (2005).

    38. Yorbik O., Ozdag M. F., Olgun A., Senol M. G., Bek S. & Akman S. Potential effects of zinc on information processing in boys with attention deficit hyper-activity disorder. Progr. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32, 662–667 (2008).

    39. DiGirolamo A. M. et al. Randomized trial of the effect of zinc supplementation on the mental health of school-age children in Guatemala. Am. J. Clin. Nutr. 92, 1241–1250 (2010). [PMC free article] [PubMed]

    40. Akhondzadeh S., Mohammadi M. R. & Khademi M. Zinc sulfate as an adjunct to methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children: a double blind and randomised trial [ISRCTN64132371]. BMC Psychiatry, 4, 9–14 (2004). [PMC free article] [PubMed]

    41. Kozielec T. & Starobrat-Hermelin B. Assessment of magnesium levels in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Magnes. Res. 10, 143–148 (1997). [PubMed]

    42. Starobrat-Hermelin B. & Kozielec T. The effects of magnesium physiological supplementation on hyperactivity in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Positive response to magnesium oral loading test. Magnes. Res. 10, 149–156 (1997). [PubMed]

    43. Mousain-Bose M., Roche M., Rapin J. & Bali J. P. Magnesium VitB6 intake reduces central nervous system hyperexcitability in children. J. Am. Coll. Nutr. 23, 545S–548S (2004). [PubMed]

    44. Mousain-Bose M., Roche M., Polge A., Pradal-Prat D., Rapin J. & Bali J. P. Improvement of neurobehavioral disorders in children supplemented with magnesium-vitanin B6 II. Pervasive developmental disorder-autism. Magnes. Res. 19, 53–62 (2006). [PubMed]

    45. Van der Meer J. M. et al. Are autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder different manifestations of one overarching disorder? Cognitive and symptom evidence from a clinical and population-based sample. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 51, 1160–1172 (2012). [PubMed]

    46. Dufner-Beattie J., Kuo Y. M., Gitschier J. & Andrews G. K. The adaptive response to dietary zinc in mice involves the differential cellular localization and zinc regulation of the zinc transporters ZIP4 and ZIP5. J. Biol. Chem. 279, 49082–49090 (2004). [PubMed]

    47. Lichten L. A. & Cousins R. J. Mammalian zinc transporters: nutritional and physiologic regulation. Ann. Rev. Nutr. 29, 153–176 (2009). [PubMed]

    48. Goyer R. A. Toxic and essential metal interactions. Ann. Rev. Nutr. 17, 37–50 (1997). [PubMed]

    49. Razagui I. B. & Ghribi I. Maternal and neonatal scalp hair concentrations of zinc, cadmium, and lead: relationship to some lifestyle factors. Biol. Trace Elem. Res. 106, 1–28 (2005). [PubMed]

    50. Symanski E. & Hertz-Picciotto I. Blood lead levels in relation to menopause, smoking, and pregnancy history. Am. J. Epidemiol. 141, 1047–1058 (1995). [PubMed]

    51. Gulson B. L., Jameson C. W., Mahaffey K. R., Mizon K. J., Korsch M. J. & Vimpani G. Pregnancy increases mobilization of lead from maternal skeleton. J. Lab. Clin. Med. 130, 51–62 (1997). [PubMed]

    52. Sanders A. P. et al. Towards prenatal biomonitoring in North Carolina: Assessing arsenic, cadmium, mercury and lead levels in pregnant women. PLoS ONE 7, e31354 (2012). [PMC free article] [PubMed]

    53. Eklund G. & Oskarsson A. Exposure of cadmium from infant formulas and weaning foods. Food Addit. Contam. 16, 509–519 (1999). [PubMed]

    54. Cranton E. M., Bland J. S., Chatt A., Krakovitz R. & Wright J. V. Standardization and interpretation of human hair for elemental concentrations. J. Holist. Med. 4, 10–20 (1982).



    źródło: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3563033/